含氧色满结构是很多天然产物和生物活性分子的核心骨架，因而引起全球众多化学家的广泛关注。合成该类结构最简洁有效的策略是水杨醛缩醛和烯基醚通过反电子需求的Diels-Alder反应来实现。理论上讲，手性的Brønsted酸催化剂可使缩醛底物离子化形成活化的羰基氧鎓离子，接着与烯基醚进行立体选择性控制的环加成反应，从而得到手性的2,4-二氧代色满类产物。二芳基甲醇或类似物发生离子化形成的甲基邻苯醌中间体也可以通过不对称的环加成反应得到目标产物。然而，反应中形成氧鎓离子中间体的立体构型需要进行精确调控，由此成为不对称催化反应研究中的挑战。
美国哥伦比亚大学的Tristan Lambert教授和宾汉姆顿大学的Mathew Vetticatt教授等人致力于研究五羧基环戊二烯（PCCP）参与的Brønsted酸催化反应，PCCP很容易通过相应的手性醇进行制备。最近，他们报道了PCCP催化水杨醛缩醛和烯基醚参与的对映选择性反电子需求的Diels-Alder反应，以理想的收率和对映选择性得到了2,4-二氧代色满类产物。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图1. 对映选择性反电子需求的Diels-Alder反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先选择水杨醛缩二乙醇1和乙烯基乙醚2作为模板底物对反应条件进行筛选，主要考察羧酸酯的不同手性醇对反应结果的影响。当使用5 mol%手性薄荷醇衍生的PCCP作为催化剂，反应能以69%的产率和85/15的er值得到产物3。作者接着对其他手性醇进行了考察，当使用手性的反式2-甲基环己醇衍生的8作为催化剂时，产物的er值可提高到91/9。作者固定手性的反式2-取代环己醇骨架，对2位的取代基进行了详细的筛选，最终发现2位的取代基为4-甲氧基苯基时，反应取得了最佳的结果，以78%的产率和94/6的er值得到产物3。
图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先固定乙烯基乙基醚，对缩醛的R1取代基进行了考察，当R1为异丙基时，产物的er值可以达到96/4；当R1为甲基时，产物的对映选择性出现了小幅度的下降。作者接着对缩醛的苯环取代基进行了考察，取代基的位置和电性对产物的对映选择性影响非常大。当缩醛苯环上修饰甲基取代基时，只要甲基不在羟基的邻位，产物的产率和对映选择性都非常好。对于缩醛苯环同一位置的卤素取代基，氟代缩醛的反应结果要明显好于氯和溴。作者又固定水杨醛缩二乙醇作为底物，考察烯基醚的适用性，脂肪链式的烯基醚参与反应都能以良好到优秀的结果得到产物28-31。环状烯基醚得到的反应结果明显差于脂肪链式烯基醚。
图3. 底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了对催化剂17的结构进行深入的了解，作者对催化剂17的四甲基铵盐进行单晶培养，从而确定了其相对和绝对构型。顺利获得催化剂17的结构后，作者对反应的过渡态进行了理论计算研究，反应经历Ts(S,S)过渡态时能量最低。
图4. X射线单晶衍射结构和理论计算研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者综合实验研究和理论计算提出了如图5的反应机理，催化剂17与水杨醛缩二乙醇作用消除一分子乙醇得到羰基氧鎓离子，接着与2通过34的过渡态模式进行Diels-Alder反应得到35，35又进行质子回返得到产物并重生催化剂。
图5. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
——总结——
Tristan Lambert教授和Mathew Vetticatt教授等人报道了五羧基环戊二烯Brønsted酸催化的水杨醛缩醛和烯基醚的不对称Diels-Alder反应，由此高效地得到手性的2,4-二氧代色满类产物。作者结合SAR、晶体结构研究以及理论计算提出了合理的手性控制模式，对深入理解PCCPs参与的不对称催化反应具有重要的意义。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Asymmetric Induction via a Helically Chiral Anion: Enantioselective PCCP Brønsted Acid-Catalyzed Inverse Electron Demand Diels-Alder Cycloaddition of Oxocarbenium Ions
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3523, DOI: 10.1021/jacs.8b00260
导师介绍
Tristan Lambert
http://www.x-mol.com/university/faculty/1405
Mathew Vetticatt
http://www.x-mol.com/university/faculty/5055
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