单萜吲哚生物碱在自然界分布十分广泛，其结构复杂且具有多种生物活性。一直以来化学家对单萜吲哚生物碱合成新方法的研究从未停止。四氢吡咯螺氧化吲哚结构单元是多种吲哚生物碱的主体结构，包括白坚木属生物碱、马钱属生物碱等。研究表明，四氢吡咯螺氧化吲哚类化合物具有很好的抗肿瘤活性，目前已有相关药物处于临床研究。因此不管是出于天然产物合成方法学的发展，还是为药物研发提供物质基础，发展高效的四氢吡咯螺氧化吲哚的构建方法都具有很重要的意义。
目前虽然已有一些构建四氢吡咯螺氧化吲哚结构的相关报道，但是如何高效控制其立体构型以及扩展其在天然产物全合成中的应用仍是亟待解决的难题。近日，西北农林科技大学的谢卫青教授课题组利用Sc(OTf)3-手性双氮氧酰胺催化体系，通过色胺衍生的氧化吲哚与炔酮的不对称串联Michael加成反应，发展了一种高效不对称构建四氢吡咯螺氧化吲哚结构单元的新方法。该方法不仅具有良好的立体选择性，而且在后续天然产物全合成的研究中具有很好的应用前景。作者利用该反应为关键步骤，以10-11步完成了(-)-tubifoline、(-)-tubifolidine、(-)-dehydrotubifoline三种马钱属生物碱的不对称全合成。
Figure 1. Monoterpenoids incorporating a spiro[pyrrolidine-3,3'-oxindole] scaffold and asymmetric synthesis of strychnos alkaloids
氧化吲哚与炔酮的不对称加成反应和串联Michael加成反应此前均有相关的报道，作者借鉴四川大学冯小明教授发展的Sc(OTf)3-手性双氮氧酰胺催化体系，利用色胺衍生的氧化吲哚，成功实现了氧化吲哚与炔酮的不对称串联Michael加成，从而一步构建四氢吡咯螺氧化吲哚结构单元。
为了验证该方法的适用范围，作者分别对氧化吲哚和炔酮进行了底物适用性考察，对于氧化吲哚，主要考察氮的保护基以及吲哚苯环上取代基的影响。结果发现，该反应对保护基具有一定的依赖性，只有磺酰基类保护基修饰的底物能顺利反应，而甲酸酯类保护基修饰的底物只能发生单次加成反应。苯环上的各类取代基兼容性较好，只有C7位取代时会降低反应的立体选择性。
Scheme 1. Substrate scope with respect to oxindoles
炔酮的适用性考察是作者更为关注的，尤其是官能化的炔酮会为后续的衍生化提供更多的可能性。令人欣喜的是，无论是烷基炔酮或芳基炔酮，还是各类官能化的炔酮底物，均可以较好的立体选择性完成该反应，为其在后期合成中的广泛应用奠定了基础。
Scheme 2. Substrate scope with respect to alkynones
随后，作者利用发展的串联Michael加成反应为关键步骤，开展了马钱属生物碱的全合成工作。作者通过分步活化酰胺和酮羰基的策略，成功解决了化合物4易于消旋的问题，完成了关键中间体5的高效大规模制备。值得一提的是，化合物5可以作为许多吲哚生物碱合成中的关键中间体，具有重要的应用价值。在分子内烯丙基化的过程中，该分子在酸性条件下容易发生逆Mannich反应导致消旋。通过条件优化，作者发现使用强Lewis酸SnCl4与三级胺络合可有效抑制逆Mannich反应，从而解决了消旋化的问题，最后经过氢化、消除Ts保护基顺利完成了(-)-tubifoline、(-)-tubifolidine、(-)-dehydrotubifoline的不对称全合成。
Scheme 3. Asymmetric synthesis of strychnos alkaloids
这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，该研究工作得到国家自然科学基金、西北农林科技大学科研启动基金、生命有机化学国家重点实验室开放基金的资助。
该论文作者为：Weigang He, Jiadong Hu, Pengyan Wang, Le Chen, Kai Ji, Siyu Yang, Yin Li, Zhilong Xie and Weiqing Xie
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Highly Enantioselective Tandem Michael Addition of Tryptamine-Derived Oxindoles to Alkynones: Concise Synthesis of Strychnos Alkaloids
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3806, DOI: 10.1002/anie.201800567
导师介绍
谢卫青
http://www.x-mol.com/university/faculty/39450
课题组主页
http://www.groupxie.com/
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