基于碳-碳键活化策略实现(–)-Xishacorene B的全合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2018-08-29

导读：美国加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong教授团队在钯催化剂的作用下通过C-C键活化以及自由基环化过程将香芹酮转化为双环[3.3.1]和[3.2.1]结构，以10步线性步骤高效合成了天然

‍‍‍

碳-碳键的形成在天然产物，特别是萜类化合物的合成中起着非常重要的作用，因此在萜类化合物的合成中，人们将重心往往放在如何构建新的碳-碳键上。Xishacorene B是一类二萜天然产物，初步的生物活性筛选表明，这些二级代谢产物具有刀豆球蛋白A诱导T淋巴细胞增殖促进的活性。美国加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong教授团队注意到将香芹酮的碳-碳键活化与碳-碳键形成过程结合起来可以获得新颖的结构骨架，由此构建复杂的分子。作者成功将香芹酮的环氧化物转化为双羟基化合物5，中间体5在钯催化剂的作用下与烯烃卤化物进行交叉偶联得到化合物6，6是许多天然产物的核心骨架。

最近，Richmond Sarpong教授团队又利用这一策略，在钯催化剂的作用下通过C-C键活化以及自由基环化过程将香芹酮转化为双环[3.3.1]和[3.2.1]结构，以10步线性步骤高效合成了天然产物Xishacorene B。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先进行了逆合成分析，Xishacorene B可以通过双环化合物8进一步构建，而8可通过5和9反应进行制备（图1）。

Xishacorene B全合成的关键步骤是化合物5和9反应，作者在Uemura等人工作的基础上提出了图2的反应机理，化合物9对Pb(0)插入得到Pd(II)物种10，10与化合物5进行配体交换得到中间体11，11通过β-碳消除/碳-碳键活化发生环丁醇结构断裂，得到烷基钯中间体12，12接着进行经典的还原消除反应得到产物13。作者对该过程的反应条件进行了筛选，主要考察了各种类型的钯催化剂，最终权衡产率，使用催化剂Pd(PCy₃)₂可以得到最好的催化效果（图2）。

图2. 反应机理和条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对碳-碳键活化/偶联反应进行了底物适用性的考察，各种卤代（溴代和碘代）烯烃在该催化体系下均可发生反应，产率最高可以达到89%（图3）。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了构建双环结构，作者尝试了Mukaiyama型的氢原子转移反应（HAT）。在Baran和Shenvi等人工作的启发下，作者尝试了很多HAT的反应条件，然而底物32、33和13都不能有效地进行HAT型环化反应，13的环化反应又是合成Xishacorene B的关键步骤。最终，作者设计了高效的两步反应成功实现了环化过程，首先烯烃在HBr/AcOH体系下形成相应的三级溴化物，接着在AIBN/n-Bu₃SnH/80 °C的条件下进行自由基环化，以优秀的产率得到产物29和31（图4）。

图4. 环化反应的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在顺利实现碳-碳键活化/偶联和环化反应的基础上，化合物5和9发生反应，以88%的产率得到13，13接着在HBr/AcOH的条件下形成溴代产物34，非对映选择性为1:1。34随后进行自由基环化和还原两步反应，高收率地得到三醇化合物8。8在DCC•MeI的作用下选择性地将伯醇转化为碘化物36，其在叔丁醇钾的作用经过氧杂环丁烷中间态，以61%的产率转化为40。40再进行两步常规的PCC氧化/Horner-Wadsworth-Emmons反应，可顺利得到最终的天然产物Xishacorene B。Xishacorene B的C1异构体可以用相同的方法制备，使用的原料是双环中间体43，43是碘化物36的差向异构体（图5）

图5. Xishacorene B的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Richmond Sarpong教授通过香芹酮的碳-碳键活化/交叉偶联反应，以10步线性合成步骤实现了Xishacorene B的高效全合成，反应过程中无需使用保护基策略。合成的关键在于，香芹酮可通过两步反应转化为羟基化的蒎烯衍生物。Pd催化环丁醇发生碳-碳键断裂，并与烯基卤化物偶联，随后以自由基参与的碳-碳键形成反应实现了重要[3.3.1]双环结构的构建。接下来，作者将进一步研究Xishacorene B同系物及其衍生物的合成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：