【有机】基于“从醛到醛”策略的[4+2]芳环化反应合成苯甲醛类化合物

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醛类化合物是最基本、最常用的有机化合物，作为同时具有良好反应活性和稳定性的有机官能团，醛基（甲酰基）可以发生几乎所有类型的有机转化，如氧化、还原、缩合、加成、环加成、偶联以及聚合反应等。在许多经典的有机人名反应中，如Wittig、Ugi、Biginelli、Hantzsch、Henry、Mannich、Aldol、Perkin反应等，醛都是不可或缺的底物。此外，在新型的有机分子催化、光催化和手性试剂制备等领域，醛的应用也日益凸显。毫无疑问，醛类化合物在有机合成化学中的应用无可替代。而在醛类化合物中，以苯甲醛类化合物为代表的芳香醛类化合物使用最为广泛。目前，合成苯甲醛类化合物的方法主要依赖含苯环底物的直接官能转化实现：如通过羧酸、醇、碳-卤键和碳-氢键等官能团转化甲酰基得到苯甲醛（Model I，图1），这类方法的本质是甲酰基的构建。另一方面，与之对应的另一类潜在合成策略，即以非环状的醛作为底物，通过芳香环的构建实现苯甲醛类化合物的合成（Model II，图1），却是当前有机合成化学的一大挑战。这类合成策略难以实现的主要原因在于常规芳环化反应需要的强氧化条件以及醛类底物中甲酰基对氧化条件敏感存在的矛盾。目前，所有脂肪醛类化合物参与的环化反应中，要么在实现芳环化的过程中酰基同时被氧化；要么酰基保留，但环化反应只得到环己烯。同时实现苯环化反应并且不影响底物上甲酰基的合成方法目前尚无报道。因此，设计通过非环状脂肪醛参与的芳环化反应合成苯甲醛类化合物对于扩展醛类化合物的合成方法，尤其是对于一些常规方法难以得到的苯甲醛类化合物的合成具有重要意义。

图1. 合成苯甲醛类化合物的策略

江西师范大学化学化工学院的万结平教授课题组长期致力于烯胺酮及类似烯胺化合物作为平台合成子参与的有机合成化学研究，先后对多种基于烯胺酮类化合物特征性转化模式的有机合成反应，包括烯胺酮类化合物碳-氮键的官能化（J. Org. Chem., 2014, 79, 7232; J. Org. Chem., 2016, 81, 6826; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6270)、碳-碳双键活化（Chem. Commun., 2016, 52, 1270; Green Chem., 2016, 18, 402; J. Org. Chem., 2014, 79, 9872; ChemCatChem, 2015, 7, 1478)、烯基碳-氢键官能化（Org. Lett., 2018, 20, 3971; Org. Lett., 2016, 18, 584; ChemCatChem, 2017, 9, 465; Eur. J. Org. Chem., 2017, 4401）以及基于碳-碳双键砌块的芳环化反应（Org. Lett., 2016, 18, 6034; J. Org. Chem., 2015, 80, 9028）等进行了一系统研究。近日，该课题组在前期研究的基础上，利用三级烯胺酮参与反应时特征胺消除这一关键转化，成功实现了烯胺酮和二烯醛之间形式的[4+2]环化反应，建立了首个以非环脂肪醛为原料，通过苯环化反应合成苯甲醛类化合物的方法。这一“从醛到醛”的合成方法在合成已知方法难以得到的3-酰基苯甲醛方面具有独特的应用。

首先，作者以三级烯胺酮1a和2,4-己二烯醛2a作为模型底物对反应条件进行优化。结果表明，在无催化剂、添加剂，溶剂为冰乙酸和无水乙醇1：1的条件下，反应可以较好的产率得到目标产物3a (表1)。

表1. 反应条件的优化

随后，作者对合成苯甲醛的反应进行了底物适用性的考察，结果如表2所示，含有不同取代基的底物参与反应均表现出良好的兼容性。值得一提的是，除了芳基取代的烯胺酮，烷基取代的烯胺酮也能顺利参与目标反应。此外，缺电子烯胺，包括硝基烯胺和氰基烯胺也都能参与该反应，生成相应硝基、氰基取代的苯甲醛类化合物（图2）。

图2. 合成苯甲醛的底物适用性考察

在此前的工作中，该课题组曾发现并报道过二级胺和丙炔酸酯通过氮杂Michael加成反应，很容易得到类似的烯胺酯，并通过这一原位转化实现了多种串联有机合成反应。因此，这一转化也用于尝试合成苯甲醛类衍生物。如图3所示，他们以丙炔酸酯4和二烯醛2作为底物，反应中加入二甲胺活化炔酯实现了目标反应，以良好的产率得到了相应的苯甲醛产物5，进一步证明了该方法具有良好的底物适用性。

图3. 原位生成烯胺合成苯甲醛

同时，作者也对目标产物苯甲醛的合成应用进行了初步考察：使用产物苯甲醛3a和1,3-二羰基化合物7、硫脲8进行三组分的Biginelli反应，成功合成了一系列3,4-二氢嘧啶硫酮类化合物9 (图4)。

图4. 苯甲醛产物在Biginelli反应中的应用

根据反应的结果，作者提出了可能的反应机理。首先，在质子酸存在的条件下，二烯醛的δ位被活化，随后烯胺酮的α-碳亲核进攻二烯醛的δ-碳生成中间体10。中间体10去质子化后得到11，并发生互变异构生成中间体12，中间体12通过内环化生成中间体13。随后中间体13发生类似Hofmann的胺消除生成环己二烯甲醛14。基于14的高不饱和度以及羰基α-位碳-氢键的酸性，该中间体可在无氧化剂的条件下实现芳构化得到苯甲醛产物3 (图5)。

图5. 可能的反应机理

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，论文的第一作者是江西师范大学的硕士研究生杨露。

该论文作者为：Lu Yang, Li Wei and Jie-Ping Wan

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Redox neutral [4+2] benzannulation of dienals and tertiary enaminones for benzaldehyde synthesis

Chem. Commun., 2018, 54, 7475, DOI: 10.1039/c8cc03514h

万结平教授简介

万结平，江西师范大学教授，博士生导师；2010年毕业于浙江大学化学系，获得博士学位，师从潘远江教授；同年进入江西师范大学化学化工学院开始独立工作，受国家自然科学基金委中德科学中心资助，于2011年9月至2012年8月在德国亚琛工业大学Dieter Enders教授课题组从事合作研究；2012年晋升为副教授，2016年任博士生导师，2017年晋升教授；独立工作以来，已在Org. Lett.、Chem. Commun.、Green Chem.、J. Org. Chem.、ChemCatChem 等期刊发表论文80余篇，论文引用超过1700次；曾作为中国博士生代表参加德国林岛诺贝尔奖获得者大会（2010），获得Thieme Chemistry Journal Award (2014)、江西省杰出青年基金等荣誉奖励；主要研究兴趣为高效多功能平台合成子的研发、基于生物质的绿色催化和合成方法以及多样性导向合成等。

http://www.x-mol.com/university/faculty/20493

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