二芳基甲烷结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。该结构的引入能显著影响母核分子的物理、化学、生物活性，大大增加潜在药物前体的多样性，加快新型药物的研发进程。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室的许鹏飞教授课题组首次报道了可见光诱导下对亚甲基醌类化合物和二氟烷基化合物的自由基交叉偶联反应，合成了二氟烷基化的二芳基甲烷化合物。
作者首先以对亚甲基醌1a和溴代二氟乙酸乙酯2a作为模板底物进行研究，反应以65%的产率获得了预期产物3aa（entry 1）。他们通过对反应条件优化，得到反应的最佳条件为：对亚甲基醌1a（0.1 mmol, 1.0 eq.）、溴代二氟乙酸乙酯2a（0.2 mmol, 2.0 eq.）、光催化剂fac-Ir(ppy)3（0.7 mg, 1.0 mol%）、还原剂二异丙基乙基胺（0.3 mmol, 3.0 eq.）以及蒸馏水（0.1 mmol, 1.0 eq.）加入氮气保护的乙腈（0.1 M）体系中，蓝光下反应24小时，得到最高产率为85%的产物（entry 15）。
得到最佳的反应条件后，作者随即对底物的适用范围进行考察。无论是给电子基团还是吸电子基团取代的对亚甲基醌类化合物1，反应均能顺利地发生（3ba-3ma）。其中，硝基取代基由于自身具有强氧化性，反应只得到45%的目标产物3ja。苯环上二取代以及萘基取代的底物也能很好地适用于反应体系（3na-3pa）。同时，由酯基、羰基、酰胺基、杂芳基等取代基修饰的二氟烷基化试剂也都具有很好的反应活性（3ab-3ag）。以溴代单氟乙酸乙酯3g为例，该反应体系能有效地应用到单氟烷基化的二芳基甲烷化合物的合成中。他们还通过X射线单晶衍射分析得到3ad的结构，进一步证实了该反应的产物结构。
为了考察反应在合成中的应用价值，作者设计了克量级规模的放大实验和消除叔丁基的衍生化实验，两者都取得了令人满意的结果。
为了深入了解反应的机理，作者设计了一些机理验证实验。首先，他们依据循环伏安法测定了底物1a和2a的还原电势。结果表明，对亚甲基醌1a的还原电势远小于溴代二氟乙酸乙酯2a的还原电势。
Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，光催化剂fac-Ir(ppy)3主要由对亚甲基醌1a淬灭，而溴代二氟乙酸乙酯2a和还原剂二异丙基乙基胺的淬灭效果都较差。从实验结果推测，反应由对亚甲基醌1a氧化淬灭激发态的光催化剂启动。
自由基捕获实验通过高分辨质谱仪测定，作者检测到体系中存在二芳基甲基自由基（化合物6）和二氟烷基自由基（化合物7）。基于以上实验结果，他们推测反应通过两种自由基交叉偶联反应进行，并得到最终的目标产物。
最后，作者提出了以下可能的反应机理：首先，基态光催化剂fac-Ir(ppy)3在蓝光照射下激发到激发态*fac-Ir(ppy)3。对亚甲基醌化合物1a氧化淬灭*fac-Ir(ppy)3，产生自由基负离子中间体和氧化态光催化剂fac-IVIr(ppy)3；自由基负离子中间体快速经过一步质子化过程生成二芳基甲基自由基中间体I。i-Pr2NEt作为还原剂，经过一次单电子转移，将fac-IVIr(ppy)3还原到基态fac-Ir(ppy)3，完成一次光氧化还原催化循环；同时，该过程中产生了氨基自由基正离子中间体II，中间体II通过失去一个质子生成具有强还原性的α-氨基烷基自由基中间体III。中间体III还原溴代二氟乙酸乙酯2a，生成二氟烷基自由基中间体IV和副产物V。二芳基甲基自由基中间体I和二氟烷基自由基中间体IV通过交叉偶联的方式生成了最终产物3aa。
总结
许鹏飞教授课题组报道了可见光诱导下的自由基-自由基交叉偶联，为二氟烷基化二芳基甲烷化合物的合成建立了一种简洁高效的方法。在该反应中，对亚甲基醌类化合物第一次通过二芳基甲基自由基中间体参与反应。相关成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是兰州大学的硕士研究生赵银娜。
该论文作者为：Yin-Na Zhao, Yong-Chun Luo, Zhu-Yin Wang and Peng-Fei Xu
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A new approach to access difluoroalkylated diarylmethanes via visible-light photocatalytic cross-coupling reactions
Chem. Commun., 2018, 54, 3993, DOI: 10.1039/C8CC01486H
许鹏飞教授简介
许鹏飞教授（Professor Peng-Fei Xu），兰州大学博士生导师；研究方向包括：（1）α-氨基酸的不对称合成及方法的研究；（2）有机分子催化不对称串联反应的研究；（3）天然产物结构导向的有机分子催化反应的研究；（4）可见光催化有机反应的研究；（5）新型可见光催化剂的设计与应用；（6）新型浮选剂的研发等；在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal. 等期刊上发表SCI论文200余篇。
http://www.x-mol.com/university/faculty/11187
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