串联反应是指在一锅操作中，借助理解充分的反应机理形成和裂解多个化学键的过程，由此提供了一种具有吸引力的合成方法，节省合成复杂有机分子的人力和时间。串联反应具有极高的效率，在自然界中得到了完美的证明，化学家一直试图模仿这种反应，发展串联反应并将其应用于合成中。
近日，德国明斯特大学化学系的Frank Glorius课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表文章，报道了可见光介导的光催化过程促进去芳构化的串联反应，并将其应用于复杂分子的合成。作者利用吸收可见光的光敏剂，通过催化剂的选择性能量转移活化1-萘酚衍生的芳香烃前体，由此形成具有连续手性中心的多环天然产物分子骨架。
之前，Wagner等人开创性地利用紫外光诱导烯烃和三线态的苯发生环加成。本文作者则探究了1-萘酚芳香烃的光化学活性，该类化合物在紫外光的照射下可经历[2+2]环加成反应。此外，作者还报道了第一例利用催化剂选择性能量转移（energy transfer, EnT）进行多样性合成的工作。
图1. 早期光促进的[2+2]去芳构化反应及Frank Glorius的工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
首先，作者考察了1-萘酚衍生物1a在可见光催化条件下的反应活性（图2，entry 1-3）。许多铱-光氧化还原催化剂体系能有效地促进预期的环加成产物苯乙烯2a生成，与此同时还观察到其它产物3a的形成，3a具有奇特的6/4/6/5环体系（其结构经X射线单晶衍射分析得到证实）。进一步的筛选（entry 4-8）发现，在MeOH（0.02 M）、PC II（1 mol%）的条件下反应主要生成产物2a，而在PC III（1 mol%）、1,4-二氧六环（0.04 M）的条件下反应可以选择性地生成产物3a。
图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图3. 产物2a和3a的X射线单晶结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还利用1H NMR分析对生成2a和3a的过程进行了检测，在PC II存在的条件下，反应前18个小时确实只生成了化合物2a，但之后2a的产率降低，有少量的2a转化成了3a。但当选用PC III作为催化剂时，反应首先生成了化合物2a，接着快速地转化成3a。PCI III的光物理性质表明，光催化剂的氧化或还原电势与2a和3a的形成之间没有关联，说明光诱导的单电子转移（SET）氧化或还原的过程在任何一步都没有发生。然而，光催化剂的三线态能量与2a和3a选择性的形成存在着明显的关联，在这种情况下，选择性可能会被能量转移的相对速率控制。考虑到这一点，作者又设计了Stern-Volmer淬灭实验以探究EnT的相对速率（图4.4）。研究表明，虽然两种光氧化还原催化剂都很容易被萘酚1a淬灭，但只有PC III能被苯乙烯2a有效地猝灭，表明有效的EnT与PC II没有足够的光谱重叠。进一步的控制实验也排除了该过程在非光氧化还原催化的热反应途径下进行。
图4. 反应的机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综合以上信息，作者提出了以下可能的反应机理（图4.5）。首先，IrIII光敏剂产生长寿命的三线态激发态，通过PC II和PC III的EnT过程活化1-萘酚1a，从而获得三线态的中间体1a*。1a*与烯烃进行分子内去芳构化的[2+2]环加成反应，得到苯乙烯2a，去芳构化后，PC III通过另一种能量转移过程选择性地活化剩余的苯乙烯2a，形成2a*。三线态的苯乙烯2a*发生乙烯基环丁烷的重排，相邻环丁烷的C-C键断裂，形成二自由基中间体4，自由基重组后生成苯并环丁烯3a。
有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行了考察，十几种底物都取得了中等到良好的产率，在A或者B的条件下分别得到了6-6-4-5或者6-4-6-5的稠环结构。萘环上具有酮羰基或者酯羰基，三元环、四元环以及脂肪链状的酮羰基都表现出良好的反应性，萘环上的氟、溴等卤素取代基团也可以很好地兼容。含取代基的烯烃底物可以与PC II进行[2+2]光氧化还原催化的环加成反应，但不能与PC III形成相应的苯并环丁烯产物，可能是由于自由基稳定性发生变化，这种变化可能会使三线态苯乙烯中间体发生竞争性的开环。
图5. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Frank Glorius课题组报道了去芳构化串联的光氧化还原催化策略在复杂分子合成中的应用。他们选用不同的光氧化还原催化剂和反应条件，通过催化剂选择性的能量转移，简单的1-萘酚芳香烃可选择性地转化成复杂的带有手性中心的多环产物。这项工作将有望进一步发展不对称模式的反应以及其它苯乙烯基取代环体系的光敏化重排。作者还设想将这种合成策略应用到其它芳香烃体系中，实现其它光氧化还原催化活化的模式和环化过程。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Dearomative Cascade Photocatalysis: Divergent Synthesis through Catalyst Selective Energy Transfer
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 8624, DOI: 10.1021/jacs.8b03302
导师介绍
Frank Glorius
http://www.x-mol.com/university/faculty/46677
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