【有机】双金属催化下吡啶叶立德参与的不对称[3+2]环加成反应构建四环氧化吲哚骨架结构- 大数跨境

【有机】双金属催化下吡啶叶立德参与的不对称[3+2]环加成反应构建四环氧化吲哚骨架结构

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2018-11-12

导读：四川大学的冯小明院士及其合作者利用双金属接力催化的策略，首先使用非手性的铁催化剂原位催化吡啶叶立德形成，后者在该课题组发展的手性双氮氧钪配合物的诱导下进一步发生不对称[3+2]环加成反应，成功地实现了

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四环氧化吲哚是一类重要的骨架结构，在天然产物中广泛存在，很多天然产物分子如rhynchophylline（钩藤碱）、formosanine（台钩藤碱）和strychnophylline（马钱子茶碱）等吲哚生物碱中都具有该结构（图一）。这些天然产物表现出非常好的生物活性，如何快速构建这类分子的手性核心骨架引起化学界的研究兴趣。但到目前为止，关于这类结构的合成只有氧化重排、分子内曼尼希反应以及氧化脱氢等少数方法，并且这些方法往往需要经过多步反应才能形成天然产物中的四环氧化吲哚结构。因此，继续发展更为高效的合成手段仍然有必要。

图一. 天然产物分子中存在的四环氧化吲哚结构

吡啶叶立德作为一种特殊的甲亚胺叶立德在含氮杂环的合成方面发挥了重要的作用，如果利用其作为1,3-偶极子与3-烯基吲哚酮发生不对称[3+2]环加成反应，则可以快速构建手性的四环氧化吲哚骨架。但是，由于吡啶叶立德具有高反应活性以及产物结构不稳定等原因，利用该策略去实现上述目标分子骨架的不对称合成一直没有实现。近日，四川大学的冯小明院士及其合作者利用双金属接力催化的策略，从商业可得的吡啶、重氮化合物出发，首先使用非手性的铁催化剂原位催化吡啶叶立德形成，后者在该课题组发展的手性双氮氧钪配合物的诱导下进一步发生不对称[3+2]环加成反应，成功地实现了一系列手性四环氧化吲哚骨架的高效构建。该反应成功克服了背景反应强、副反应多、吡啶易毒化催化剂等挑战，并且实现了克量级规模的合成（图二）。

图二. 非手性的铁催化剂与手性双氮氧钪配合物的接力催化

首先，作者以3-烯基吲哚酮1a、α-重氮乙酸乙酯2a以及3-溴吡啶3a为模板底物进行条件的筛选，经过一系列的条件优化，最优条件确定为：1 mol%的Fe(TPP)Cl作为非手性催化剂、10 mol%的L-RaAd/Sc(OTf)₃配合物作为手性催化剂、MeOAc作为溶剂，反应在0 ℃下进行2.5 h，以78%的收率、>19:1的非对映选择性、93%的对映选择性得到目标产物4a（图三，entry 9）。

图三. 条件的筛选

值得说明的是，在最优的反应条件下(entry 9)，作者通过核磁共振、液-质联用分析以及原位红外光谱等手段成功检测到多种副产物5-8的存在（图四），并且设计了一系列的控制实验来验证它们的来源，控制实验结果表明吡唑副产物5、环丙烷副产物6分别由原料1a与2a发生[3+2]、[2+1]环化反应而来，烯烃副产物7主要是由吡啶叶立德中间体与1a发生加成消除得到，而副产物8是由于产物4a不稳定，易被空气中氧气氧化所致。在对副产物的来源有了清晰的认识之后，作者也成功培养出这几种副产物的单晶。

图四. 最优条件下存在的几种副产物

在尽量抑制副产物产生的情况下，结合之前筛选的最优条件，作者进行了底物适用范围的考察，如图五所示，不同取代基的底物都能得到中等到优秀的收率以及对映选择性。

图五. 底物适用范围的考察

为了更好地展现该反应的手性环境，作者还在THF/Hexane的体系下培养出L-RaAd/Sc(OTf)₃手性配合物的单晶，根据该配合物的单晶结构以及产物4a的绝对构型，作者提出了可能的催化循环（图六），首先非手性的金属铁与2a形成铁卡宾，铁卡宾在3a的进攻下铁离去形成吡啶叶立德中间体，吡啶叶立德中间体与1a分别与双氮氧钪配合物的两个配位点配位，由于配体中1-金刚烷基的大位阻使原料1a中烯烃的Si面被屏蔽，因此，吡啶叶立德中的碳负离子只能从其Re面进攻，一步产生两个手性中心，接下来经手性诱导环化产生另外两个手性中心，产物4a从手性催化剂解离，完成催化循环。

图六. 可能的催化循环

冯小明院士团队利用其自身发展的特色手性双氮氧钪配合物催化剂与非手性的铁催化剂接力催化的策略，实现了吡啶叶立德参与的不对称[3+2]环加成反应，得到一系列手性的四环氧化吲哚骨架结构，并通过机理研究对该反应有了较为深入的认识。该工作得到国家自然科学基金委的资金支持，相关结果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，论文的第一作者为四川大学的博士研究生张东。

该论文作者为：Dong Zhang, Lili Lin, Jian Yang, Xiaohua Liu and Xiaoming Feng

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