以紫杉醇为代表的含氧杂环丁烷结构的天然产物在人类抗击癌症和推动有机化学发展的历史上立下了汗马功劳，它们复杂的环系及优秀的生物活性引起合成化学家和药物化学家极大的兴趣。今天的主角(–)-Mitrephorone A（1）也是其中一员，该分子是一种二萜类化合物，于2005年Oberlies及其同事从婆罗洲灌木Mitrephora glabra（银钩花属）中分离得到。(–)-Mitrephorone A（1）具有高度取代的氧杂环丁烷和环丙烷修饰的紧凑六环骨架，5个连续的立体中心，4个季碳中心，还包括罕见的1,2-二酮结构。该天然产物除了具有抗菌活性，还对多种肿瘤细胞系（KB、MCF-7、NCI-H460、SF-268）具有有效和广谱的抑制活性。
图1. (–)-Mitrephorone A (1)的结构及生物活性数据。图片来源：Org. Lett., 2005, 7, 5709
最近，在(–)-Mitrephorone A首次分离13年之后，瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira教授课题组才完成了(–)-Mitrephorone A首次不对称全合成。他们利用三次[4+2]环加成过程快速构建所有的碳环，羟基布枯酚结构与Koser's试剂通过后期氧化环化的方式构建关键的氧杂环丁烷结构。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。
通过逆合成分析，作者认为(–)-Mitrephorone A的氧杂环丁烷骨架可以通过中间体2a羟基和烯醇酮的分子内氧化环化来构筑，而2a的左侧并环可以通过分子内Diels-Alder反应构筑，右侧的桥环也可以通过中间体4的分子内Diels-Alder反应得到。
图2. 逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
如果把逆合成分析比作运动员健硕的身材，那么每一个合成步骤就是在秀一块块肌肉。作者从异丁烯醛8出发，8与Rawal二烯在TADDOL（10）的催化下发生Diels-Alder反应后再分别进行Wittig甲基化和酸水解，得到手性烯酮4。碱性条件下用Mander试剂处理4后，烯醇被TBS捕获生成11，后者在加热下发生分子内Diels-Alder反应，再原位进行DIBAL-H还原酯基得到醇3，随后经过简单的亲核取代转换成氰基化合物20。由于亲核试剂对桥环20的加成存在面选择性的问题，第一个挑战来了，如何构筑下一个D-A反应的双烯体？经历多种尝试，包括不同的双烯亲核试剂（Li、Mg、Ge、Zn）、配体（(S,S)-salen、(+)-sparteine）或手性辅基，研究人员发现仅双烯体为二乙烯基锂、LaCl3•2LiCl作为Lewis酸时，反应能以28%的分离产率得到加成产物22（d.r. = 1:1.2）。DIBAL-H还原氰基后得到醛24。
图3. 双烯体24的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
炔基锂30对醛24加成得到醇31，31通过Dess-Martin试剂氧化成酮，炔基末端的对甲苯磺酰基被二（甲基铜锂）取代后自发发生分子内Diels-Alder反应得到双烯32，立体化学通过桥环很好的控制。PtO2（Adams' catalyst）选择性还原富电子和位阻小的双键得到烯酮33，此时需要引入甲基来构筑季碳中心。起初，作者尝试用传统的氰基化试剂((C2H3)2Cu(CN)Li2)和(Et2AlCCTMS)都没有成功实现1,4-加成。幸运的是，Et2AlCN（Nagata's reagent）成功实现了这种转化得到34。然而，水解氰基时却遇到困难，34在常规KOH条件下发生氰基离去，重新得到烯酮33。查阅文献发现，Ghaffar和Parkins在1995年发展了均相催化剂[PtH(PMe2OH)((PMe2O)2H)]，可以很高的转化数水解氰基得到酰胺。酰胺36原位使用KOH处理得到酸37，随后在TMSCHN2的作用下生成酯38，后者通过二氧化硒氧化形成二酮39（Riley oxidation）。在TASF消除硅保护基的同时，39异构化形成烯醇2a，2a再在三价碘试剂PhI(OH)OTs（Koser's reagent）的作用下经过4-exo-trig 氧化环化最终完成天然产物(–)-Mitrephorone A的合成。
图4. 完成(–)-Mitrephorone A的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
这里要额外交代一下，氧杂环丁烷的构筑方法中，最经典的莫过于Paternò–Büchi反应——光催化下酮和烯烃发生[2+2]环加成。遗憾的是，尝试了大量条件，包括光照、Lewis酸（TiCl4、BF3•OEt2、Me2AlCl等）或Brønsted酸催化都没有得到想要的氧杂环丁烷产物，原料不是回收就是分解。作者因而发展了以上三价碘试剂氧化环化的策略。
图5. 最初尝试的Paternò–Büchi反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Erick M. Carreira教授仅通过三次Diels-Alder反应和一次三价碘试剂的氧化环化过程，以20步反应便完成了多环、多手性复杂分子(–)-Mitrephorone A的首次不对称合成。该工作的重要意义在于以羟基布枯酚结构与Koser's试剂的后期氧化环化拓展了氧杂环丁烷结构构建的方法。而纵观各种多环天然产物，合成大牛们无一例外地钟情于Diels-Alder反应，其无论在合成效率还是立体控制上都值得称道。
Carreira课题组。图片来源：ETH Zurich
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Total Synthesis of (−)-Mitrephorone A
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16704, DOI: 10.1021/jacs.8b09685
导师介绍
Erick M. Carreira
https://www.x-mol.com/university/faculty/2773
（本文由冬宁供稿）
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