磺酰胺及相关的含硫官能团在药物研发中具有极其重要的价值。自第一例磺胺类抗生素Prontosil上市以来，磺胺类药物及相关的含硫药物在诸多治疗领域雨后春笋般得到迅猛发展（图1）。最近的一项分析表明，在FDA批准的药物中，硫是第五常见的元素，仅次于C、H、N和O。发展常见含硫官能团后期相互转化的有效方法对药物的研发具有重要意义。
图1. 代表性的含硫药物。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在众多含硫药物中，近30%含有磺酰胺基团，化学家们由此开发了许多方法从不同的起始原料出发来制备磺酰胺类化合物。然而，将磺酰胺基团转化为其他官能团的方法尚无报道，特别是复杂结构分子中的转化（图2）。为了解决磺胺类药物后期官能团化方法不足的问题，近日，美国默克（Merck & Co., Inc.）的Patrick S. Fier和 Kevin M. Maloney报道了一种将复杂药物分子中的磺酰胺基团后期转化为多种其他常见官能团通用、温和的方法。反应首先通过氮杂环卡宾（NHC）催化剂与磺胺底物作用形成瞬态的N-磺酰亚胺，随后发生还原脱胺化得到亚磺酸盐，进而发生其他转化。该方法具有优异的官能团兼容性，对复杂结构及官能化的药物分子也具有很好的适用性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图2. 磺酰胺官能团的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
对于磺酰胺基团向其他官能团的转化，作者提出最通用的策略是将磺胺类化合物转化为相应的亚磺酸盐，亚磺酸盐可通过直接或消除SO2后捕获亲电试剂进一步官能化，这类反应通常可以在温和的条件下发生。为了实现这一目标，他们将一级磺酰胺与醛缩合生成N-磺酰亚胺，释放当量的副产物腈便产生亚磺酸负离子。
图3. 磺酰胺后期官能化的策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者以苯磺酰胺为模型底物对反应条件进行筛选，包括不同醛、碱和溶剂，然而经过一系列的考察，只观察到微量的亚磺酸盐产物生成。他们认为使用NHC催化剂可能会降低消除亚磺酸盐离去基团的能垒，促进反应发生。在苯甲醛、K2CO3和3 mol%三氮唑类NHC预催化剂1的存在下，苯磺酰胺能定量地转化为苯亚磺酸盐，同时生成副产物苯甲腈。
图4. NHC催化N-S键的还原断裂。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后作者找到了一种通用的反应条件实现NHC催化的脱胺化，可适用于多种一级磺酰胺类化合物。在略微过量苯甲醛存在的情况下，K2CO3作为碱，3 mol%的1作为预催化剂，磺酰胺加入乙醇溶液中加热反应。反应过程中一部分苯甲醛发生安息香缩合，然而安息香缩合反应是可逆的，这种副反应影响很小。该反应对空气或水汽不敏感，可在高浓度（EtOH中1 M）下反应，所使用的试剂简单易得，且副产物无毒害。
图5. 磺酰胺2的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
考察了具有不同电性和空间位阻的芳香族和脂肪族磺酰胺类化合物的脱胺化反应后，作者将注意力转向药物分子的官能化以及亚磺酸盐的原位官能化。脱胺化反应中的粗产品与碘甲烷混合可直接转化为甲基砜，经H2O2氧化可生成相应的磺酸。脱胺化反应可兼容羧酸、游离胺、碱性杂环、卤化物、非伯胺酰胺等常见的官能团。一级胺和二级胺与苯甲醛发生可逆缩合后形成的亚胺不再进一步反应，在其他氨基官能团存在的情况下，磺酰胺的官能化可选择性地进行。这种方法对于药物分子的后期衍生化具有重要价值。亚磺酸负离子中间体向甲基砜的转化也具有较高的选择性，这是由于碘甲烷与亚磺酸盐反应比与其他亲核试剂反应更快。亚磺酸盐的选择性氧化也具有良好的官能团兼容性，只需简单地加入水和盐酸水溶液，就可以通过结晶分离提纯磺酸产物。
图6. 磺酰胺转化为甲基砜。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图7. 磺酰胺转化为磺酸。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
虽然该方法中使用的大部分磺酰胺底物都是广泛研究的药物，但许多制备的砜和磺酸产物都是新的结构，由此突破了磺胺类药物传统合成中无法进一步转化的困境，并引导人们探究S（VI）类化合物的结构-活性关系（SAR）。
为了进一步验证这种后期官能化方法的实用性，作者展示了原位生成的亚磺酸盐粗产物可以发生多种不同的官能团转化。磺酰胺脱胺化后形成亚磺酸盐，体系中加入I2可实现磺酰胺与胺的相互转化。该方法不仅在小规模的构效关系研究中十分高效，而且很容易扩大规模，用于制备十克级规模的化合物6d。他们还以15NH4OH作为胺源，可从14N母体分子出发直接获得15N标记的磺胺类药物，能选择性完全交换14N到15N，且不需要其他额外的合成步骤，这对于标记化合物的合成并进行药物发现的药理学研究具有重要的价值。
图8. Celebrex的后期多样性转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
原位生成的亚磺酸盐作为软的负离子亲核试剂还可以在SNAr反应中与各种烷基亲电试剂以及缺电子的卤化物发生反应，也可与芳基亲电试剂偶联制备芳基砜。基于交叉偶联反应，亚磺酸盐还可作为亲芳基亲核试剂，其作用类似于芳基硼酸，通过消除SO2而形成二芳基化合物。这些反应彰显了脱胺化/亚磺酸盐官能化策略的反应多样性和实用性。
总结
Patrick S. Fier和 Kevin M. Maloney开发了一种通用、高效的方法实现磺酰胺类化合物的后期官能化。该反应对不同空间和电子特性的磺酰胺类底物都具有良好的适用性，并可兼容多种官能团，还可用于复杂结构和官能化药物分子的后期修饰。该方法还可基于磺酰胺基团设计新的药物结构，打破了传统合成中无法进一步转化的僵局。随着亚磺酸盐官能化新方法的发展，该反应将会得到更为广泛的应用，在药物研发中发挥更重要的价值。
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NHC-Catalyzed Deamination of Primary Sulfonamides: A Platform for Late-Stage Functionalization
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1441, DOI: 10.1021/jacs.8b11800
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