重氮化合物衍生的金属卡宾在过去几十年中得到了长足的发展。1,2,3-三氮唑作为α-亚氨基卡宾前体不仅丰富了卡宾种类，且能有效弥补重氮化合物易爆、不稳定、需缓慢加料等缺点。其中，三氮唑与取代烯丙醇的串联插入、重排反应，能得到一系列的α-氨基酮（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 3883）。然而该反应的不对称过程仍然存在挑战。不同于手性铑二聚体催化的不对称环丙烷化、C-H插入、[3+2]等反应，醇插入铑卡宾，质子转移释放铑催化剂后形成两性离子中间体，再参与接下来的重排反应；而后续这一过程铑并不能参与其中，因此单一的手性铑并不能实现该过程的手性控制。
近日，四川大学冯小明课题组利用双金属接力催化的策略，首先使用非手性铑二聚体催化烯丙醇衍生物的O-H插入，再利用他们课题组发展的手性双氮氧/铟配合物原位捕获高活性的烯醇烯胺中间体，进一步发生不对称Claisen重排反应，成功地实现了一系列手性β/γ-酮酸酯的高效构建（图1）。该反应成功克服了较强的背景反应，在较低催化剂用量的条件下可以得到优异的收率和对映选择性。
图1. 双金属铑/铟接力催化的串联插入/不对称克莱森重排
通过对反应条件的优化，最优条件确定为：1.25 mol% Rh2(esp)2作为非手性催化剂，2 mol% L-TQ-(S)-EPh/In(OTf)3配合物作为手性催化剂，Toluene作为溶剂，在80 ℃下反应2 h，以91%的收率，95:5的非对映选择性，94% ee的对映选择性得到目标产物3aa（图2，entry 9）。
图2. 反应条件的优化
结合最优条件，作者进行了底物扩展，如图3所示，不同取代基的底物都能给出中等到优秀的收率以及对映选择性。值得一提的是，一些烷基取代的三氮唑底物（3pb-3sb）在反应体系下仍能得到不错的结果。
图3. 底物扩展
对于Morita-Baylis-Hillman加成类的烯丙醇酯底物，通过条件的细微调节，确定了以下为反应的最优条件：1.25 mol% Rh2(esp)2作为非手性催化剂, 5 mol% L2-PiPr3/In(OTf)3配合物作为手性催化剂, Toluene作为溶剂，在70 ℃下反应4 h。在此条件下，对底物取代基进行了考察（如图4）.
图4. 底物取代基考察
为了更好的分析催化剂结构，作者在EtOAc/Hexane的体系下培养出了L-TQ-(S)-EPh/In(OTf)3手性配合物的单晶。由于单核铟配合物在水的存在下会生成双核铟配合物（Acc. Chem. Res., 2017, 50, 2861），所以该四齿配位的手性氮氧-铟配合物催化剂在空气中水分的作用下，以氢氧根桥联的形式二聚（图5）。对配体对映选择性与产物对映选择性的关系进行了考察，该催化体系并没有非线性效应。此外反应需在无水无氧的条件下进行，因此作者推测在反应体系中，催化剂以单体的形式存在。
图5. 催化剂结构分析
根据该配合物的单晶结构以及产物3aa的绝对构型，作者提出了一个可能的过渡态模型（图6）。烯醇烯胺中间体上磺酰基和酯基的氧与三价铟配位，而当六元环过渡态上的取代基R1处于平伏键时，会与配体的酰胺基团有较大的位阻作用（图6右）。因此R1处在直立键时，该椅式过渡态更具优势（图6左），从而得到高对映选择性的产物。
图6. 过渡态模型
总结
冯小明院士团队利用其自身发展的特色手性双氮氧铟配合物催化剂与非手性的铑催化剂接力催化的策略，实现了三氮唑的串联插入重排反应，得到了一系列手性的β/γ-氨基酸酯。通过机理研究，对该反应有了较为深入的认识。该工作得到国家自然科学基金委的资金资助，相关结果发表在Angewandte Chemie上，文章第一作者为四川大学博士研究生陈煜双。
该论文作者为：Yushuang Chen, Shunxi Dong, Xi Xu, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng*
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Bimetallic Rhodium(II)/Indium(III) Relay Catalysis for Tandem Insertion/Asymmetric Claisen Rearrangement
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 16554–16558, DOI: 10.1002/anie.201810410
冯小明教授介绍
冯小明院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1981 - 1988年，兰州大学化学系有机化学专业学习，分获理学学士学位和理学硕士学位。1988 - 1993年，西南师范大学化学系从事有机化学教学和科研工作，历任助教和副教授。1993 - 1996年，中国科学院化学研究所学习，获理学博士学位。1996 - 2000年，中国科学院成都有机化学研究所从事不对称催化反应研究，历任副研究员和研究员，于1999年被评聘为博士生导师。1998 - 1999年，美国Colorado State University化学系做博士后研究。2000 - 至今，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号。2005年入选教育部长江学者特聘教授，2009年获全国优秀教师和四川省模范教师荣誉称号。2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）。2013年当选中国科学院院士。2016年获中国化学会“手性化学奖”。2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖，2018年获未来科学大奖物质科学奖。任国际刊物Adv. Synth. Catal.、Chem. Asian J.、Asian J. Org. Chem.、Synlett、Synthesis，Chin. Chem. Lett.，应用化学顾问编委，任有机化学、无机化学编委。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.等国际刊物上发表论文300多篇。
冯小明
https://www.x-mol.com/university/faculty/12766
课题组主页
http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/
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