Science：没有碘，羰基自由基可“不自由”- 大数跨境

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Science：没有碘，羰基自由基可“不自由”

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2019-01-25

导读：美国俄亥俄州立大学化学系的David A. Nagib教授课题组基于原子转移自由基加成（ATRA）机理，发展了一种氧化还原中性的形成羰基阴离子自由基的方法。

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副标题：原子转移自由基加成策略实现羰基自由基与炔的偶联

羰基发生单电子还原可形成羰基阴离子自由基，该物种在参与偶联反应构建C-C键时发生极性反转。产生羰基阴离子自由基通常需要在使用化学计量的强还原剂（如Na、K、Ti）来克服羰基化合物的高还原电势。Kagan's试剂（SmI₂）可有效地克服羰基的热力学能垒得到羰基阴离子自由基，这种单电子还原剂还可与化学计量的强还原剂（如Zn、Hg）联用实现催化循环过程。Knowles等人还发展了光化学策略，借助Ir或Ru光催化剂，在Brønsted酸和化学计量Hantzsch酯存在的条件下达到同样的目的。Yoon、Ngai以及黄培强课题组同样分别利用Lewis酸与光催化剂的协同催化体系实现了羰基化合物的单电子还原过程。除此之外，人们还发展了过渡金属催化羰基化合物与炔的偶联反应，还原剂可使用Et₃B、Mg或H₂。然而，能够克服羰基高还原电势的催化剂同样容易还原所生成的羰基偶联产物，通过氧化还原中性的方法实现羰基化合物的单电子还原在机理上仍然不可行。

美国俄亥俄州立大学化学系的David A. Nagib教授课题组基于原子转移自由基加成（ATRA）机理，发展了一种氧化还原中性的形成羰基阴离子自由基的方法。反应中醛类化合物原位转化为α-乙酰氧基碘，由此降低了其还原电势，能以更温和的条件得到乙酰基修饰的羰基自由基。产生的自由基物种能够与一系列炔类化合物偶联，高选择性地得到Z型乙烯基卤化物。相关工作发表在Science 上，第一作者为Lu Wang博士。

图1. 氧化还原中性羰基自由基的偶联。图片来源：Science

从脂肪醛生成羰基阴离子自由基十分具有挑战性。作者认为如果将脂肪醛转化为相应的α-氧代碘化物，氧原子非键轨道的电子与C-I键反键轨道作用（n→σ）产生超共轭效应，可进一步削弱C-I键，从而更有利于产生羰基自由基。在几种考察的α-碘代自由基前体中，α-乙酰氧基碘在温和条件下最容易生成自由基。这种原位活化过程将AcI与羰基化合物混合，在优化的Adams反应条件下形成α-氧代碘化物。该化合物可在室温、氧气存在的氛围下操作使用，且对碱、水稳定，由此表明α-乙酰氧基碘（E_{p, c} = -1.1 V），比相应的醛类化合物前体（> -2.2 V）和其它的烷基碘化物更容易还原。

接着，作者探究了利用各种原子转移催化剂生成羰基自由基及其与炔发生氧化还原中性偶联的反应情况，将特戊醛1与反应中考察几种不同电子特性的炔类化合物混合。1和三甲基硅基乙炔2以线性偶联的方式便可得到硅基乙烯基碘代物3，避免了以往炔基化-铝还原-碘化繁琐的反应过程。对于所考察的原子转移催化剂，反应在不同光催化剂条件下更倾向于得到氧化还原中性的偶联产物3，而不是经典的还原偶联产物4。催化剂包括第一行过渡金属Mn、Fe的配合物以及Ru、Ir等光催化剂。最终作者发现，Mn₂(CO)₁₀对氧化还原中性的偶联过程（3:4，>20:1）具有良好的化学选择性，同时具有较高的Z/E非对映选择性（>20:1）。Mn催化剂循环不需要光照，但作者发现连续辐照是获得高反应效率和高选择性的必要条件。在蓝色LED的照射下，Mn₂(CO)₁₀预催化剂均裂为Mn(CO)₅（5，Mn•）。该17电子物种是一种有效的ATRA催化剂，可从原位生成的α-乙酰氧基碘化物6攫取I•，形成的羰基自由基7与炔类化合物8结合可得到乙烯基自由基9。该开壳层中间体可通过原子转移的方式被Mn(CO)₅I（10，[Mn]-I）形式上氧化，再生Mn•催化剂（5），同时以氧化还原中性机理生成乙烯基碘化物3'。乙烯基碘产物的Z/E选择性从1:1转化为>20:1，这种异构化过程在热力学上也是有利的。

随后作者考察了该反应的底物适用范围，特戊醛脂肪醛能与一系列炔类化合物有效偶联，以20:1的非对映选择性得到Z型乙烯基碘化物。例如，SiEt₃或Bpin修饰的炔类化合物参与反应能得到乙烯基硅烷或硼酸酯。芳基炔和1,3-烯炔作为底物得到有价值的苯乙烯和共轭二烯产物（14, 15），缺电子的丙炔酸酯也能顺利发生偶联反应（16, 17）。

图2. 氧化还原中性的羰基自由基的偶联反应的底物适用范围。图片来源：Science

除了共轭炔类化合物外，炔丙酯也是一种合适的羰基自由基受体，可以参与反应得到烯丙基酯修饰的Z型乙烯基碘代物18。丙炔酸炔丙基酯参与反应选择性地将丙炔酸部分的炔基转化为乙烯基碘化物19，炔丙基酯部分的炔基未发生反应。反应体系可兼容醇（20）和酮（21，22）。

为了进一步考察官能团的兼容性，作者还探究了不同脂肪醛的反应情况。小（23）和大（24）位阻的醛羰基自由基前体都能以>20:1的选择性得到Z型乙烯基碘产物。不同电性的芳香烃（25-27）、醚（28-29）和酰胺（30-32）等修饰的醛均可顺利参与反应，烷基卤化物（33，34）在反应体系中也可以很好地兼容。酮底物衍生的羰基自由基反应活性较差，但三氟丙酮参与反应能有效得到Z型乙烯基碘化物。富电子的烯烃也可与羰基自由基偶联。

为了探究产物高Z/E选择性的来源，作者监测了不同反应中乙烯基碘12和16的形成过程（图3A）。每一个反应都在15分钟内快速形成产物（>70%），尽管Z:E选择性不够理想（7:1，1:1）。在前2小时，产物收率保持在每15分钟5%~10%之间，但Z：E选择性显著提高（>20:1，14:1），表明产物发生异构化。当1:1的混合物16再次投入到Mn催化体系中，2小时后作者发现反应后再次发生异构化，得到Z型异构体：选择性4:1 （10%催化剂）或>20:1（20%催化剂）。

图3. 反应机理的研究。图片来源：Science

作者进一步探究了ATRA的每个基元步骤。首先，缺电子炔和富电子炔之间的竞争实验表明缺电子丙炔酸中的炔基与羰基自由基优先偶联（16 vs 12），α-OAc自由基具有亲核性（图3C）。其次，作者验证了催化转化所需的关键氧化步骤，[Mn]-I化学计量地捕获芳基自由基，形成Ar-I。自由基前体重氮盐39与Mn(CO)₅I和曙红Y光催化剂混合能以70%的产率得到芳基碘化物。作者还设计了可能发生自由基钟过程的底物考察原子转移的速率，体系中仅观察到烯基自由基捕获碘自由基的原子转移产物，未观察到自由基环化产物，由此说明原子转移过程十分迅速。此外，作者还验证了该反应与分子内自由基环化的串联过程，不同杂化碳自由基表现出不同的选择性，sp³杂化碳自由基选择性与炔基加成，而sp²杂化碳自由基选择性捕获碘自由基。

最后，为了证明羰基自由基与炔偶联产物的实用性，作者从产物3出发，首先通过钯催化乙烯基碘与一系列硼酸的交叉偶联，得到烷基化（48）、乙烯基化（49）和芳基化（50-52）完全立体保持的产物。他们利用NIS处理E型乙烯基硅烷48可得到Z型乙烯基碘，其与PhB(OH)₂进行芳基化反应，通过五组分的偶联反应可得到53。

图4. 产物的衍生化研究。图片来源：Science

总结

David A. Nagib教授课题组基于原子转移自由基加成（ATRA）机理，利用卤素攫取策略替代羰基还原过程，实现了氧化还原中性的羰基自由基与炔类化合物的偶联。反应中原位产生的α-乙酰氧基碘可有效降低底物的还原电势，Mn催化剂可温和地促进该中间体转化为羰基自由基，由此与一系列炔类化合物偶联，高选择性地得到Z型乙烯基碘化物。反应所使用的催化剂来源丰富，产物可进行多样转化。该方法有望在有机合成领域得到广泛的应用。

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