Science：环加成，产物如何“瘦身”？- 大数跨境

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2019-01-09

导读：美国斯坦福大学的Barry M. Trost教授团队使用精心设计的氧杂烯丙基前体和Pd(0)催化剂形成Pd-氧杂烯丙基中间体，避开了常规的（4+3）选择性，通过分步的Pd-烯丙基迁移和环化过程成功实现

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环加成反应是有机合成中重要的反应，可实现并环和桥环体系的快速构建，简化复杂天然产物、药物和农用化学品分子的合成。环加成反应的发展在很大程度上取决于前体的设计和使用，前体发生活化产生瞬态高活性中间体，随后与受体分子发生环化。在众多前体中，氧杂烯丙基正离子（oxyallyl cation）备受关注（图1A），该物种可看作由具有正电荷的烯丙基正离子和负电荷的氧负离子构成，通过共振形成烯醇负离子修饰的碳正离子或相应的酮式结构，由此可作为环加成反应的前体，利用两端的碳原子构建碳环，或利用碳和氧原子位点构建环醚。

图1. 氧杂烯丙基参与的环加成反应。图片来源：Science

氧杂烯丙基阳离子可从α-卤代或磺酰化的酮或烯醇醚出发，使用化学计量的碱、酸或还原剂产生，随后很容易与共轭二烯发生（4+3）环加成反应产生七元环化合物。但氧杂烯丙基正离子和2π体系受体反应生成环戊酮或四氢呋喃等五元环结构的报道并不多见，主要由于相应环加成过程的前线分子轨道不匹配，协同过程禁阻。迄今为止，人们仅发展了几种基于分步机理的反应，且都需要化学计量的金属试剂来产生氧杂烯丙基中间体。

近期，美国斯坦福大学的Barry M. Trost教授团队使用精心设计的氧杂烯丙基前体和Pd(0)催化剂形成Pd-氧杂烯丙基中间体，避开了常规的（4+3）选择性，通过分步的Pd-烯丙基迁移和环化过程成功实现了其与共轭二烯的（3+2）环加成，得到一系列四氢呋喃产物。该类产物进一步与Pd催化剂作用可异构化为环戊酮类化合物。相关工作发表在Science 上。

Barry M. Trost教授。图片来源：Stanford University

钯稳定的两性离子，特别是钯三亚甲基甲烷（TMM）在环加成反应中具有广泛的应用。作者考虑利用Pd-氧杂烯丙基中间体催化合成重要的环戊酮及四氢呋喃结构。为此，他们设计了一种能产生氧杂烯丙基中间体的双官能前体1，该前体包含碳酸烯丙基酯和甲硅烷基烯醇硅醚两部分（图1B）。1与Pd(0)催化剂结合，碳酸烯丙基酯首先解离产生Pd-烯丙基物种2，该过程中释放的烷氧基盐随后可消除2的甲硅烷基并产生Pd-氧杂烯丙基物种3。然而，早期尝试将其与各种2π受体混合来合成五元环化合物都没成功（图1C），仅实现了与降冰片烯型张力烯烃反应产生环丙烷化产物4。

作者设想在氧杂烯丙基中间体引入吸电子基团来增强10中质子的酸性，由此驱动平衡朝向导致环戊酮或四氢呋喃产物的钯杂六元环8和9移动。因此，作者从相应的β-酮酯合成具有酯基的氧杂烯丙基前体11出发，在钯催化剂下对各种不饱和受体进行考察，发现使用CpPd（肉桂基）/三（邻甲氧基苯基）膦作为催化剂，氧杂烯丙基前体和1,3-环己二烯可发生(3+2)环加成反应，生成双环四氢呋喃产物12a（图2B）。环加成过程化学选择性高，未发现环丙烷化的产物和(3+2)环加成形成环戊酮的产物。对照实验表明，吸电子取代基对环加成具有重要作用，具有苯基或没有任何取代基的前体都不能产生(3+2)产物。TBS修饰的烯醇硅醚和碳酸酯基团也是至关重要的，乙酸酯代替碳酸酯会大大降低产率（entry 3）。另一方面，使用TIPS或TBDPS基团修饰的氧杂烯丙基前体均能得到所需的环加成产物，但与TBS修饰的底物相比产率降低。使用简单的三苯基膦（L1）以及具有不同电子特性（L2至L4）的间位和对位取代的膦配体产率较低。邻甲氧基取代基取代（L5）能显著提高环加成反应的效率，具有非配位邻位取代基（L6和L7）的配体及双齿膦配体无法促进反应发生。

图2. Pd-氧杂烯丙基中间体参与的(3+2)环加成。图片来源：Science

该反应可以实现扩大规模的合成，当催化剂负载量减半时，产率仅略有下降（图3A，12a）。苄基（12b）和叔丁基酯（12c）等不同类型的酯都可以参与(3+2)环加成反应。具有Weinreb酰胺（12d）结构的氧杂烯丙基衍生物也可与反应体系兼容，在金属有机亲核试剂的作用下可进一步转化为酮。

图3. Pd-氧杂烯丙基中间体参与(3+2)环加成反应的底物扩展。图片来源：Science

当使用端烯取代的环己二烯作为受体时，环加成反应在较小位阻的烯烃上发生，在末端碳形成C-C键（图3B）。末端具有多种其他官能团的环己二烯，例如苯基（12f）、乙酸酯（12g）、甲氧基（12i）和酯（12j）也可顺利参与反应，得到具有多种结构和电子特性的环状烯烃。醛基修饰的底物也能以良好的收率得到产物12l。1-乙烯基环己二烯15及其单、二和三取代的共轭三烯可与氧杂烯丙基选择性地在环上取代基少的烯烃位置反应（12k），反应可能是由环状二烯更有效的轨道重叠驱动进行。另外，该(3+2)环加成反应能够快速用于构建各种复杂的稠环结构，例如，双环二烯的环加成能以高非对映选择性构建5-6-5稠环系统（12m）。12m中未反应的烯烃可进一步双羟基化生成五羟基衍生物16，16是许多生物活性化合物的重要合成中间体。该反应还能够用于合成具有两个稠合四氢呋喃环（12o）的环己烯衍生物。除环己二烯外，环戊二烯衍生物也可用于(3+2)环加成反应，使用6,6-二苯基富烯还原形成的环戊二烯19a和19b时，反应仅获得顺式稠合的5-5环12p。

除此之外，线性二烯也可以进行(3+2)环加成反应产生2-亚烷基-5-乙烯基-四氢呋喃产物（图3C）。芳香环具有不同取代基的末端取代的芳香二烯均能以良好的收率（12q至12s）得到相应的环加成产物。具有杂环的二烯，如呋喃、噻吩以及二茂铁，也能与体系很好地兼容（12t至12v）。然而，与环状底物相比，烷基取代的线性二烯反应活性大大降低。当1-乙烯基降冰片烯参与反应时，(3+2)环加成反应在张力较大的环烯烃上进行，而不是端烯（12x），形成endo和exo环加成的混合产物。

该反应不仅可用于构建四氢呋喃结构，也可用于快速合成环戊酮。反应使用可以促进不可逆C-C键还原消除的钯催化剂，通过中间体14的异构化，可将四氢呋喃21转化为热力学更稳定的环戊酮22（图4A）。反应使用CpPd（肉桂基）/1,2-双（二苯基膦基）乙烷（dppe）作为催化剂，降低温度时可发现线性二烯环加成产物发生[1,3] O-to-C重排，由此得到α, β-二取代的环戊酮（22a-22d）。双环四氢呋喃产物12a发生异构化也以良好的产率和非对映选择性得到稠环戊酮22e（图4B）。

图4. 四氢呋喃产物异构化为环戊酮。图片来源：Science

——总结——

B. M. Trost教授课题组发展了一种能产生氧杂烯丙基中间体的双官能前体，和Pd(0)催化剂结合最终可产生Pd-氧杂烯丙基中间体，该中间体与共轭二烯类化合物发生（3+2）环加成反应，可形成一系列结构多样的四氢呋喃类产物。环加成产物经钯催化剂处理还可进一步转化为环戊酮类化合物。该反应为合成稠环复杂分子提供了一种有效的新方法。

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