【有机】催化不对称化学差异性实现吖啶与吲哚的C2位烷基化与[3+2]环加成反应

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化学差异性合成是通过对催化剂、温度、溶剂、底物结构和添加剂条件的调控，将一系列同种物质转化成不同类别产物的有效手段。吲哚作为许多天然产物中的重要骨架，拥有丰富的反应位点。它既可作为亲核试剂参与反应，也可作为类烯胺体参与环加成反应。目前，对非官能化的吲哚化学差异性的转化局限于消旋体的报道。要同时兼顾化学选择性和立体选择性，高效地实现对简单吲哚化学差异性的转化具有一定的挑战性。

通过对反应条件的优化，冯小明课题组实现了高对映选择性吲哚C2位的烷基化反应，合成了一系列高光学纯的吲哚类衍生物（Table 1）。调节吲哚的保护基可获得具有三个连续手性中心的环加成产物（Table 2）。

Table 1. Substrate Scope for Asymmetric C2 Alkylation of Indoles with 2,2′-Diester Aziridines^a

^aAll reactions were carried out with 1 (0.10 mmol), 2 (0.10 mmol),Tm(OTf)₃/L-PiEt₂Br (1:1, 5 mol%), LiNTf₂ (15mol %), 4 Å MS (100 mg), H₂O (10 μL) and 1,4-dioxane (37.5 μL) in toluene (2.5 mL) with at 35 °C for 24 h. Yield of isolated product. Ee values were determined by UPC² analysis. ^bent-L-PiEt₂Br was used instead of L-PiEt₂Br. ^cThe absolute configuration of 3g was determined to be S by X-raycrystallographic analysis. The absolute configuration of other products was determined to be S by comparingthe Cotton effects in their CD spectra to that of 3g.

Table 2. Substrate Scope for Asymmetric [3+2]-Cycloaddition between 2,2′-Diester Aziridines and Indoles.^a

^aUnless otherwise noted, all reactions were performed with Ho(OTf)₃/L-PiEt₂ (1:1, 5 mol %), LiNTf₂ (15 mol %), 1 (0.3 mmol), 4 (0.1 mmol) and 4 Å MS (70 mg) in CHCl₃ (2.5 mL) under N₂ atmosphere at 35 °C for 24 h. NR = No reaction. The absolute configuration of other products was assigned by comparing their CD spectra with that of 5a.

研究中他们发现，同时加入微量的水和1,4-二氧六环可以明显提升反应的选择性和收率。为了解释添加剂的作用及分析催化剂的结构，冯小明课题组培养出Tm(OTf)₃/ent-L-PiEt₂Br和Ho(OTf)₃/L-RaPr₂的单晶。由Tm(OTf)₃/ent-L-PiEt₂Br的单晶结构可知（Figure 1），两个极性氮氧的氧原子和两个酰胺羰基的氧原子与金属离子Tm(III)以四面体的形式配位。两个三氟甲磺酸根负离子、一个水分子和乙酸乙酯与Tm(III)配位，进而形成变形的十二面体。两个酰胺的氧原子与中心金属形成的键角为152.32°，而不是线性的180°。Tm(III)的高配位数使其与配体、溶剂分子和底物的配位形式具有更多可能性，催化剂的手性空间调控更加灵活。

Figure 1. The X-ray crystallographic structure of Tm(OTf)₃/ent-L-PiEt₂Br

总结

在该工作中，冯小明课题组发展了一类手性铥/双氮氧配合物催化剂，同时实现了高对映选择性吲哚C2位的烷基化反应和反电子需求的[3+2]环加成反应。他们通过催化剂单晶首次证明了镧系金属离子Tm(III)与手性氮氧配体及其他小分子是以八配位数的方式结合。这一成果最近发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是四川大学化学学院的博士研究生许亚莉。

该论文作者为：Yali Xu, Fenzhen Chang, Weidi Cao, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic Asymmetric Chemodivergent C2 Alkylation and [3 + 2]Cycloaddition of 3‑Methylindoles with Aziridines

ACS Catal., 2018, 8, 10261, DOI: 10.1021/acscatal.8b02880

冯小明教授简介

冯小明，院士，四川大学化学学院教授，博士生导师；1981 - 1988年，兰州大学化学系有机化学专业，分获理学学士学位和理学硕士学位；1988 - 1993年，西南师范大学化学系从事有机化学教学和科研工作，历任助教和副教授；1993 - 1996年，中国科学院化学研究所获理学博士学位；1996 - 2000年，中国科学院成都有机化学研究所从事不对称催化反应研究，历任副研究员和研究员，于1999年评聘为博士生导师；1998 - 1999年，美国Colorado State University化学系从事博士后研究；2000年至今，四川大学化学学院教授，博士生导师；2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2008年入选教育部长江学者特聘教授，2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013年当选中国科学院院士；2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖，2018年获未来科学大奖物质科学奖；任国际刊物Adv. Synth. Catal.、Curr. Org. Synth.、Asian J. Org. Chem.、Synlett、Synthesis、Chin. Chem. Lett.、《应用化学》顾问编委，任Chem. Asian J.、《有机化学》、《无机化学》编委；主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效、高选择性合成研究；现已在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等国际刊物上发表论文300多篇。

冯小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/12766

课题组主页

http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/

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