氘标记的化合物在不同领域的研究中具有广泛的用途。与C-H键相比，C-D键的键强增加，由此可能引起反应物反应活性的显著变化。在药物化学研究中，掺入氘原子是改变候选药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性的一种常用策略，氘标记化合物还可作为示踪剂和分析标准，帮助人们了解药物的代谢机制。在合成化学研究中，氘标记化合物广泛用于动力学同位素效应的测量和反应路径的跟踪。因此，发展直接将C-H键区域选择性转化为C-D键的催化方法具有重要的意义。选择性氢同位素交换，特别是在苄位、杂原子邻位和芳香环上的交换近年来取得了重大进展。烯烃的氘代同样具有很高的应用价值，虽然已有一些金属催化非活化烯烃氘代的方法报道，但苯乙烯类衍生物氘代的方法十分少见。除了存在芳香烃C-H键活化的竞争反应外，如何控制苯乙烯氘代的位点选择性也是其主要挑战。Castarlenas和Oro等人报道了Rh催化的方法实现了苯乙烯的β,β-双氘代，但目前还没有有效的苯乙烯α-选择性氘代的方法。
图1. 苯乙烯的催化α-选择性氘代。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
最近，美国科罗拉多州立大学（Colorado State University）化学系的Jeffrey S. Bandar教授课题组报道了一种实用的催化合成α-选择性氘代苯乙烯衍生物的方法。反应以KOtBu作为催化剂，DMSO-d6作为氘代试剂，通过甲醇对苯乙烯的可逆加成实现了以上过程，其中甲醇的浓度对产率和选择性至关重要。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
作者曾报道了有机超强碱P4-t-Bu可作为高活性的催化剂实现醇对苯乙烯的反马氏加成反应，该过程受热力学平衡控制。机理研究表明，MeOH在极性溶剂中不易发生加成。作者以甲醇对4-(三氟甲基)苯乙烯（1）的加成为模型反应，测定出β-苯乙醚2在间二甲苯中达到平衡时的产率为21%（Keq = 0.20），在二甲基亚砜（DMSO）中达到平衡时的产率为9%（Keq = 0.07）。作者认为如果在DMSO-d6溶剂中进行反应，MeOH发生氢/氘（H/D）交换并进行可逆加成，由此可实现苯乙烯的α-选择性氘代。作者初步考察发现，P4-t-Bu（10 mol%）可催化1发生α-选择性氘代反应，产率为88%，氘代率>99%。而KO-t-Bu同样具有相似的活性，可作为进一步研究的首选催化剂。
图2. 苯乙烯的α-氘代。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者提出α-氘代的过程按图3的途径进行。首先，KOtBu对MeOH攫氢，并与DMSO-d6发生H/D交换，同时形成KOMe。然后，MeOD对苯乙烯进行亲核加成，生成部分氘代的苯乙醚3。最后，3消除MeOH生成α-氘代苯乙烯。过量的DMSO-d6可能是推动平衡正向进行的驱动力。
图3. 可能的氘代机理及存在的挑战。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
尽管反应的机理在概念上十分简单，但α-氘代过程必须远快于碱促进的其他反应过程。碱性的DMSO-d6溶液很容易对弱酸性芳香烃的C-H键进行氘代，除此之外，人们还需避免碱催化苯乙烯的聚合或SNAr副反应发生，并抑制MeOH直接参与加成反应。
作者发现，尽管每个底物需要根据经验调整最佳的反应温度和时间，但使用1或3当量的MeOH和10 mol%的KOtBu可作为通用的反应条件。图4展示了氘代率大于95%的苯乙烯底物的适用范围，其中其它位置的总氘代量小于5%。缺电子以及中性的苯乙烯都是合适的底物，产率中等到优秀，而富电子的苯乙烯在该条件下亲电性不足，因而很难建立平衡。卤代苯乙烯，包括邻位取代的溴化物（4）、氯化物（5）和碘化物（6）也能顺利进行选择性的α-氘代。该反应还可以兼容间位和对位的酯（7）、氨基（8）、三氟甲硫基（9）和二苯乙烯基（10）官能团。稠合的芳香体系和杂芳香烃修饰的苯乙烯都含有酸性较强的芳基C-H键，也能发生选择性的α-氘代，包括萘（11和12）、蒽（13）、吡啶（14和15）、异喹啉（16）和喹啉（17）乙烯基。β-甲基苯乙烯（18）通过简单的去质子化可发生α-和γ-氘代，β-甲氧基苯乙烯（19）和二苯乙烯衍生物（20）也能进行选择性氘代。
图4. 催化α-选择性氘代的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来，作者探讨了MeOH在促进选择性α-氘代方面的关键作用。他们使用苯乙烯14作为底物，在不同量MeOH（0.25、0.5和1.0当量）存在的条件下跟踪α-氘代苯乙烯和苯乙烯的质量平衡（14 + 14-α-d）情况。当使用0.25当量的MeOH时，氘代速率明显加快，但质量平衡接近0%。而1当量的MeOH在保持90%以上质量平衡的同时形成了完全α-氘代的产物。当KOtBu作为碱且不加入任何醇时，反应主要的副产物是聚苯乙烯。这些研究表明，要想利用MeOD快速地氘代苄基阴离子并超过苯乙烯阴离子聚合的速率，MeOH需要保持一定的浓度。
图5. 反应的氘代率及底物14的质量平衡分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
考虑到醇在反应过程中的关键作用，改变醇的结构可能克服竞争的副反应。邻卤代苯乙烯可进行有效的α-氘代，但活性更高的2-氯-3-乙烯基吡啶（21）主要经历SNAr反应，加入MeOH只得到了21%的α-氘代21。作者认为位阻更大的亲核醇可以促进α-氘代，使用1-环丙醇（22）和18-冠-6可使α-氘代达到96%，产率为63%，其他具有挑战性的底物也可以使用此策略改进。
图6. 底物21的氘代。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
除了用于机理研究，α-氘代苯乙烯的另一个用途是构建氘标记的药物活性的苄位手性中心。图7展示了三种氘标记的手性化合物的高效制备，该反应在药物改性中具有重要意义。
图7. 代表性的药物活性氘代化合物。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Jeffrey S. Bandar教授课题组报道了一种高效、高氘代率实现苯乙烯类化合物α-氘代的方法，反应所使用的试剂廉价易得，方法操作简便，并具有良好的底物适用性。这种简单实用的方法在化学和药物研究中具有重要的应用价值。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Catalytic α-Selective Deuteration of Styrene Derivatives
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1467, DOI: 10.1021/jacs.8b12874
导师介绍
Jeffrey S. Bandar
https://www.x-mol.com/university/faculty/49522
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