自1959年Arigoni报道的烷氧自由基诱导远程C(sp3)-H键官能化反应以来，多种具有合成意义的相似反应已相继发展，其中最具代表性的莫属Barton反应。在机理方面，光解或热条件下O-X或O-金属键均裂产生烷氧基自由基B，该自由基会诱导1,5-氢原子转移过程（1,5-HAT）生成碳自由基C，进而攫取原料A中的X，进而实现δ-C(sp3)-H键官能化和烷氧基自由基B再生。烷氧自由基前体具有多种类型，如Scheme 1所示，由此类前体产生的烷氧基自由基可实现远端碳氧化成醇、烯以及发生分子内环化、杂环化等反应，或进行分子间对极化的双键加成以构筑C-C键或C-N键。尽管上述转化可完成远程C(sp3)-H键的官能化，提供多种官能化产物，但多数是链式反应，限制了反应多样性以及合成应用的潜力。
瑞士洛桑联邦理工大学的祝介平教授课题组最近开展了杂原子自由基引发的1,5-氢自由基迁移过程和金属催化的交叉偶联反应研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13288; Nat. Commun., 2019, 10, 769）。近日，该研究团队报道了可见光/铜双催化N-烷氧基吡啶盐实现醇与烷基卤代物远程C(sp3)-H键的官能化反应。作者采用新颖、易得且稳定的N-烷氧基吡啶盐作为烷氧基自由基前体（该前体可由醇的磺酸酯或烷基卤化物与N-氧化吡啶化物经SN2反应获得），采用可见光和铜双催化策略，结合三甲基硅基试剂，实现了铜催化下的交叉偶联，于相同条件下分别获得δ-C(sp3)-H键叠氮化、氰基化以及硫氰化等多样性官能化反应产物。该反应条件温和，具有良好的底物适用性和潜在的合成应用价值。在底物结构多样性考察方面，不论是N-烷氧基吡啶盐中苄位、脂肪链，还是三级、二级、一级C-H键，官能化皆可顺利进行，并以理想的产率得到多样性官能化的产物。
值得一提的是，在氰基化反应过程中，当配体1,10-Phen被光学纯双噁唑啉配体替换后，远程氰基化同样可以进行，并以优异的产率及对映选择性获得手性苄位氰基化产物，该结果佐证了其作者提出的Cu(III)中间体反应机理。该研究不仅实现了醇与烷基卤代物远程C(sp3)-H键的叠氮化、氰基化以及硫氰化多样性官能化，还为相关交叉偶联反应的研究提供了新思路和新方法。相关研究结果发表于Angewandte Chemie International Edition，论文的第一作者为鲍旭博士。
该论文作者为：Xu Bao, Qian Wang, Jieping Zhu
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Dual Photoredox/Copper Catalysis for the Remote C(sp3)−H Functionalization of Alcohols and Alkyl Halides by N‐Alkoxypyridinium Salts
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2139, DOI: 10.1002/anie.201813356
导师介绍
祝介平
https://www.x-mol.com/university/faculty/2766
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