含有氨甲基片段的手性分子结构广泛存在于许多天然产物、生物碱和药物分子。氨甲基化反应可以直接将氨甲基片段引入到有机小分子中，是一类高效合成含有氨甲基化合物的有效方法。然而，由于氨甲基片段的空间位阻小、活性高、立体选择性控制难，因此立体选择性控制的氨甲基化反应一直是不对称催化领域的热点和难点之一。近年来，人们通过手性胺或手性Lewis酸活化羰基化合物实现了醛或酮α位的不对称氨甲基化反应。这些催化策略都是基于对亲核试剂的不对称催化实现反应的选择性控制，因而需要底物具有潜在的可配位基团或者可活化位点（Scheme 1a）。也正是这一原因，使得不对称氨甲基化反应的亲电底物类型局限于醛、酮及1,3-二羰基化合物，而针对酯基α位的不对称氨甲基化反应一直没能实现。
Scheme 1. Asymmetric Induction Models in Mannich-type Aminomethylation Reaction
中山大学药学院的胡文浩教授课题组长期从事基于活泼叶立德/两性离子对中间体捕捉的多组分新反应研究，通过共催化策略可以实现一系列α,β-双官能化手性羧酸类化合物的快速、高效构建（Scheme 1c）。该反应具有操作简单、原子经济性、成键效率高、产物结构多样性等特点。其主要研究工作发表在：Nat. Chem., 2012, 7, 733; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 125, 13598; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9289; Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2427; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13136; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13098; Nat. Commun., 2015, 6, 5801; Sci. Adv., 2017, 3, e1602467等。近期，胡文浩教授和徐新芳教授合作，利用炔烃作为金属卡宾前体，通过金(I)/手性膦酸共催化的多组分反应高效合成了手性二氢呋喃-3-酮衍生物（点击查看原文; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 17200）。
在此研究基础上，为了发展高立体选择性控制的氨甲基化反应，解决活泼亚甲基亚铵盐反应选择性控制难的问题。近日，胡文浩教授和徐新芳教授利用手性阴离子导向的催化策略（Scheme 1b），通过生成手性离子对的方式活化亚甲基亚铵盐，实现了酯基α位的不对称氨甲基化反应，从本质上突破了这类反应亲电试剂底物类型局限性的问题。研究工作利用[PdCl(η3-C3H5)]2和手性1,2,3,4,5-五酯基环戊二烯（CPCCP）共催化，实现了重氮化合物、苄醇和N,O-缩醛胺参与的不对称三组分反应（Scheme 1d）。该反应是首例基于羟基叶立德中间体捕捉的不对称氨甲基化反应，合成了一系列光学纯的α-季碳-α-羟基-β2-氨基酸衍生物（Scheme 2）。
Scheme 2. Representative Examples of Asymmetric Aminomethylation Reaction
研究人员通过控制实验研究，并与中山大学药学院的巫瑞波教授合作，利用DFT计算研究了反应的机理和反应过程中的立体选择性控制机制。研究表明，钯卡宾与醇生成的羟基叶立德中间体快速发生分子内质子迁移转化成烯醇形式，烯醇是真正参与反应的亲核物种。手性1,2,3,4,5-五酯基环戊二烯（CPCCP）阴离子一方面通过静电作用力与亚甲基亚氨盐阳离子形成紧密离子对，另一方面通过氢键与烯醇中间体作用，从而定向拉近两个活泼中间体之间的距离，实现反应的高对映选择性控制（Scheme 3）。
Scheme 3. DFT-calculated transition state structures for the formation of (R)-4a (via TS3-Re) and (S)-4a (via TS3-Si).
相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上，中山大学药学院的博士后康正辉和王永恒为该论文的共同第一作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Asymmetric Counter-Anion-Directed Aminomethylation: Synthesis of Chiral β-Amino Acids via Trapping of an Enol Intermediate
Zhenghui Kang, Yongheng Wang, Dan Zhang, Ruibo Wu, Xinfang Xu and Wenhao Hu
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1473, DOI: 10.1021/jacs.8b12832
胡文浩教授简介
胡文浩博士，中山大学药学院教授、院长，先后在四川大学获得学士学位（1987）、中科院成都有机研究所获得硕士学位（1990，导师：蒋耀忠研究员）和香港理工大学获得博士学位（1998，导师：陈新滋院士），随后在美国亚利桑那大学从事博士后研究（1998-2002），之后在美国Genesoft和Bristol-Myers Squibb公司担任高级研究员，于2006年回国加入华东师范大学，任华东师范大学化学系教授，2016年8月全职加入中山大学，任教授、药学院院长；广东省“珠江人才计划”创新创业团队带头人、广东省手性分子与药物发现重点实验室主任（2019起）；目前担任中国化学会手性化学专业委员会、上海市药学会药物化学专门委员会、广东省药学会制药工程专业委员会和药物手性专委会等学术团体委员；曾获上海市自然科学一等奖（2016）、教育部自然科学二等奖（2010）、教育部“长江学者”特聘教授和国家百千万人才工程人选、有突出贡献中青年专家等国内外二十余项奖；研究方向主要集中在有机合成方法学、不对称催化、多组分反应、新药研发和药物合成工艺等，至今已在Nature Chemistry、Nature Communications、Science Advances、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和J. Med. Chem.等顶级期刊上发表论文200余篇，引用5000余次。
https://www.x-mol.com/university/faculty/49984
徐新芳教授简介
徐新芳博士，中山大学药学院教授，先后在华东师范大学获得学士学位（2001）和博士学位（2010，导师：胡文浩教授），随后在美国马里兰大学从事博士后研究（2010-2014）；之后于2014年9月回国加入苏州大学材化部任教授，2015年入选中组部青年千人计划，2017年入选江苏省特聘教授，2019年加入中山大学药学院；研究方向主要集中在不对称催化、金属卡宾串联反应、卡宾/炔烃复分解反应、手性药物合成等，至今已在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catalysis、Chemical Science和Organic Letters等期刊发表论文70余篇，引用1000余次。
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