双芳基骨架普遍存在于具有生物活性的天然产物分子中、在农药、医药、涂料、染料以及材料领域应用亦十分广泛，发展绿色、高效的方法构建双芳基骨架成为现代有机合成方法学中的重要内容。Ullmann双芳基偶联作为一种经典的方法得到了广泛的应用。最近，94岁的戴立信先生历时一年，撰写了长篇评述论文“Ullmann反应百年纪念及近期复兴——兼及碳杂原子键的形成”。国内上海有机所马大为研究员在改进Ullmann反应中做出了巨大的贡献，为此也获得了2018年度美国化学会 Arthur C. Cope Scholar Award和 2018未来科学大奖物质科学奖。
经典的Ullmann还原偶联使用当量的金属Cu作为催化剂，反应需要在高温（> 200 ℃）下进行（Scheme 1a）。后来科学家们发现催化量的Pd或Ni存在时，使用当量的活泼金属（Mg、Mn、Zn等）作为还原剂，芳基卤化物及类卤化物可以在温和条件下实现双芳基的偶联反应（Scheme 1b）。2015年，Weix课题组在这一研究领域取得了突破性进展，他们使用当量的Zn作为还原剂，实现了首例Pd/Ni双金属协同催化的高效交叉Ullmann偶联反应。然而，活泼金属还原剂在反应完成后会产生大量金属盐废弃物，不但导致反应后处理过程复杂，而且容易引起环境污染问题。加拿大麦吉尔大学李朝军研究团队长期致力于绿色环保的有机化学合成及转化。近日，该课题组报道了一种绿色环保的Ullmann还原偶联反应（Scheme 1c）。该反应的创新之处是使用N2H4作为还原剂代替活泼金属，反应副产物仅为N2和H2，这一发现解决了长期以来Ullmann还原反应所产生的当量固体废弃物及由此引起的环境污染问题。
Scheme 1：Reductive homo- and cross-coupling of aryl electrophiles to synthesize biaryl structures
作者首先通过探索芳基对甲苯磺酸酯 (ArOTs) 的自偶联，优化得到了最佳反应条件。在此基础上进行了相关的底物拓展。研究结果表明，该反应的底物普适性很广，芳基亲电试剂如Ar-X (X = I, Br, Cl, OTf, OTs, OMs)及烯基亲电试剂均可以参与该转化。官能团(酮羰基、酯基、氰基，氨基、缩醛、碳碳双键、各种杂环等)兼容性也都很好。代表性的例子见Scheme 2。
Scheme 2：Representative examples of homo-coupling of aryl/vinyl electrophiles
在此基础上，作者将该方法拓展到交叉Ullmann偶联，包括C(sp2)-C(sp2)及C(sp2)-C(sp3)两种交叉反应模式，代表性的例子见Scheme 3。
Scheme 3：Representative examples of cross-coupling between aryl electrophiles
此外，作者将该方法应用于天然产物（酪氨酸、雌酮及胆固醇等）的自偶联及交叉偶联，说明了该方法的实用性 (Scheme 4)。
Scheme 4：Applications in the homo- and cross-couplings of bioactive molecules
这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者为博士后吕雷阳和博士生邱子航。
该论文作者为：Leiyang Lv, Zihang Qiu, Jianbin Li, Mingxin Liu, Chao-Jun Li
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
N2H4 as traceless mediator for homo- and cross- aryl coupling
Nat. Commun., 2018, 9, 4739, DOI: 10.1038/s41467-018-07198-7
导师介绍
李朝军
https://www.x-mol.com/university/faculty/4614
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