伯醇广泛地应用在医药、农药、香料等和化学工业相关的领域中，因此开发出高效的伯醇合成方法具有非常重要的价值。在过去的几十年中，有许多使用烯烃作为起始原料来合成伯醇的例子被报道（图1）。实验室中最常用的合成方法是以烯烃为起始原料，利用连续的氢硼化/氧化反应来得到伯醇（图1b），虽然该策略被普遍使用，但它需要化学计量的硼烷试剂。因此，开发可规模化生产伯醇的方法仍具有挑战。
图1. 由烯烃合成伯醇。图片来源：Nat. Catal.
德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所（LIKAT）的Matthias Beller教授课题组提出对末端环氧化物进行选择性加氢来制备这种anti-Markovnikov醇的设想（图1d）。显然，环氧化合物可以很容易地从烯烃通过氧化或其他方法获得，该方案中关键的挑战是环氧化合物的区域选择性还原控制（图2a）。当使用传统的还原方法，例如Pd/C或者Raney-Ni体系时，要么会面临底物的适用性或区域选择性问题，要么会面对苛刻的反应条件或复杂的后处理（图2b）。在均相催化方向，对末端环氧化合物的加氢还原形成一级或二级醇的研究很少，其中还原生成一级醇的选择性还比较差，同时还会生成低聚物、醛或饱和烃等副产物（图2c）。铁等廉价过渡金属由于天然丰度高和低毒性，目前越来越受到研究者的关注。有关铁催化的研究，近年来也成了一个热门的研究对象。不久前，胡喜乐教授课题组和陈浩铭教授课题组还发表了关于分散的单原子铁位点催化的CO2的电还原的工作（电还原CO2，老“铁”出马，点击阅读详细）。
图2. 环氧化合物的还原。图片来源：Nat. Catal.
最近，Matthias Beller教授课题组报道了一种温和条件下Fe(BF4)2•6H2O/四齿膦配体tetraphos催化体系高效催化脂肪族和芳香族环氧化物选择性还原生成伯醇的通用方法。与现有贵金属催化方法相比，它展示了良好的底物范围和官能团耐受性，此外，还通过包括甾体、萜类、倍半萜类和药物衍生物在内的天然产物的转化，进一步表明了该方法的有效性。相关结果发表在近期的Nature Catalysis。
图3. 选择性还原条件及催化体系的选择收率（收率：+, >80%; -, 20-80%; ×, <20%）。图片来源：Nat. Catal.
作者以苯乙烯环氧化物（1a）的作为底物，先对Fe(BF4)2•6H2O/膦化合物体系中的配体进行了考察，当使用这些常用的配体时，比如PPh3、dppf和triphos，反应不进行；但使用四齿膦配体tetraphos（即tris(2-(diphenylphosphanyl)phenyl)phosphane）时，以68%的产率获得所期望的产物2-苯乙醇（2a）。令人惊讶的是，使用tetraphos的衍生物（tris(2-(diphenylphosphanyl)ethyl)phosphane）作为配体时，转化率极低（<5%）。随后，作者发现加入三氟乙酸（TFA），可显著的提高2a的收率（94%）。作者也比较了一些其它催化体系，值得注意的是，Pd/C催化对芳基环氧化物加氢表现出活性，但对烷基环氧化合物却没有效果，这也突出了Fe(BF4)2•6H2O/四齿膦体系的普适性。
随后，作者分别对底物的范围进行了拓展（图4）。无论是单取代还是双取代的端基环氧化合物均能得到高收率、区域选择性还原的伯醇产物。此外，包括氟、溴、氯、三氟甲基和二甲胺基，甚至对还原反应敏感的酯2o、酰胺2q、烯烃2r和2v、酮2s等官能团在该方法中都能保持稳定；但是，含有炔烃的底物在反应时，炔烃发生了加氢反应，生成相应的烯烃；含有腈或硝基的底物不能得到目标伯醇。在几种天然产物的环氧化物中，包括甾类、萜类、倍半萜类和药物的衍生物，它们均以较高的收率和选择性得到相应的一级醇，进一步证明了该方法的广泛适用性。最后，50 mmol的底物1a在较低的催化剂负载条件下（2 mol %），也能得到相当高收率的2a，表明了该方法潜在的工业应用价值。
图4. 底物的范围。图片来源：Nat. Catal.
最后，作者对反应的机理进行了研究。动力学研究表明，在1a和1b的反应过程中，主要中间体分别是醛2a'和2b'，其中苯乙烯环氧化物的反应中，2a'加氢生成2a是决速步；而另外己烯环氧化物的反应中，1b发生Meinwald重排生成2b'是决速步。进一步的控制对照实验和氘代实验均表明反应经过醛中间体的过程。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.
总结
Matthias Beller课题组介绍了一种脂肪族和芳香族环氧化物在铁/四齿膦配体体系下，催化加氢制备一级醇的方法，该方法表现了广泛的底物范围和官能团耐受性，而且它对于复杂天然产物的末端环氧化合物，比如类固醇、萜类、倍半萜类和药物衍生物均适用，进一步说明了该方法的广泛适用性。机理研究表明，该催化剂在温和的条件下，既能进行Meinwald重排，又能发生加氢反应。与传统的烯烃氢硼化/氧化相比，这种转化为一级醇的合成提供了一种替代的方法。
前不久，我们刚报道过Andreas Gansäuer课题组工作（五年磨出一篇Science：基于协同催化的反马氏醇合成），同样是环氧烯烃的催化还原（前者还包括非端基的环氧化合物），设计巧妙，令笔者叹为观止，而本文中的方法却让笔者觉得简洁高效，颇有“经济适用”之感。不知各位读者有何感想。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Iron-catalysed regioselective hydrogenation of terminal epoxides to alcohols under mild conditions
Weiping Liu, Wu Li, Anke Spannenberg, Kathrin Junge , Matthias Beller
Nat. Catal., 2019, 2, 523–528, DOI: 10.1038/s41929-019-0286-7
导师介绍：
Matthias Beller
https://www.x-mol.com/university/faculty/47814
撰稿：有所不为
审校：龙须友
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