【有机】金催化共轭炔基炔酰的串联环化反应合成吡咯[2,1-a]异喹啉

Lamellarin 类化合物（图1a）是从海洋软体动物中分离得到的一类生物碱，该类生物碱及其类似物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖、逆转p-糖蛋白介导的多药耐药等活性，具有成为抗肿瘤候选药物的潜力。炔酰胺作为一种有用的合成子已经被广泛应用于有机合成领域，然而如何利用炔酰胺N原子来构建C-N键的反应却鲜有报导。近日，中国科学院福建物质结构研究所黄学良课题组发展了一种通过金催化分子内的串联环化反应，原子经济和步骤经济地构建了生物碱Lamellarin的核心结构吡咯[2,1-a]异喹啉（图1b-c）。

图1. 生物碱lamellarin介绍和方法学概括

该方法以共轭炔基炔酰胺1作为反应物，IPrAuNTf₂作为催化剂，DCM作为溶剂，在较温和的反应条件下就可以高效地构建系列吡咯[2,1-a]异喹啉类化合物。反应具有较好的底物普适性，可以兼容含有萘环、吲哚、噻吩和呋喃类的底物（图2）。

图2. 反应底物兼容性测试

交叉反应实验表明，磺酰迁移属于分子内反应历程（图3a）。2aa'在标准条件下可以生成目标产物2a。中国科学院大学汪志祥课题组硕士研究生钟亮对该反应的机理进行了DFT计算，解释了从中间产物2aa'到最终产物2a的详细历程（图4）。2aa'首先与金催化剂反应形成中间体IM6，然后经环化和1,2-Ms迁移生成IM7，再经1,2-Ms迁移可得到IM8。最后，阴离子辅助的1,2-质子迁移控制反应的区域选择性，选择性地生成2a。

图3. 机理实验

图4. 反应机理

吡咯[2,1-a]异喹啉产物可以进一步转化应用（图5）。2a可以进行脱磺酰基、溴代、氧化等一系列衍生化反应。2s在Pd催化下进行Kumada反应得到3e。此外2ab可以在Pd催化下一锅法得到相应的酯基化产物3f。

图5. 吡咯[2,1-a]异喹啉产物的转化

总结

在该工作中，作者通过金催化串联环化反应实现了一系列吡咯[2,1-a]异喹啉产物的快速合成。DFT理论计算清晰地揭示了反应历程，很好地解释了产物的区域选择性。该串联环化反应条件温和，官能团兼容性好，以良好到优异的收率构建了吡咯[2,1-a]异喹啉类化合物。该方法有望用于生物碱Lamellarin及其类似物的模块化合成。

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Gold-Catalyzed Atom-Economic Synthesis of Sulfone-Containing Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines from Diynamides: Evidence for Consecutive Sulfonyl Migration

Jibing Liu, Pushkin Chakraborty, Heng Zhang, Liang Zhong, Zhi-Xiang Wang*, Xueliang Huang*

ACS Catal., 2019, 9, 2610−2617, DOI: 10.1021/acscatal.8b04934

导师介绍

黄学良

https://www.x-mol.com/university/faculty/22976

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