虎皮楠生物碱具有复杂多样的环系骨架结构和良好的的生物活性，一直以来吸引着许多合成化学家的关注。自上世纪八十年代以来，先后有Heathcock、Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、徐晶、高栓虎、Sarpong等国内外科研小组先后完成了超过二十个虎皮楠生物碱分子的全合成工作。由于虎皮楠生物碱化学骨架高度复杂多变，目前仍有不少虎皮楠生物碱家族尚存在相当大的合成挑战，尚待合成化学家们探索。日前，南方科技大学化学系徐晶课题组成功地首次完成了复杂虎皮楠生物碱Dapholdhamine B及其内酯衍生物的对映选择性全合成工作。这也是首个被人工合成的氮杂金刚烷类天然产物。该成果于近日发表于J. Am. Chem. Soc.。
图1. 黄氏酰胺活化增环反应助力复杂虎皮楠生物碱合成。图片来源：徐晶课题组
Dapholdhamine B是由中科院昆明植物所郝小江教授于2009年分离得到的一个Daphnezomine A型的虎皮楠生物碱（J. Nat. Prod., 2009, 72, 1325）。Dapholdhamine B具有一个极为罕见独特的氮杂金刚烷的结构，且含有八个手性中心和三个连续的全取代季碳中心，合成难度非常大，而且目前也没有相关骨架的虎皮楠生物碱的合成研究工作报道。近期，南方科技大学化学系徐晶课题组以线性总步骤21步完成了Dapholdhamine B的不对称首次全合成。徐晶小组的研究起始于双环二酮化合物1，经由一个的插烯Mannich反应引入氮甲基，再经由几步修饰之后，通过一个分子内的氮杂Michael加成反应得到化合物5。随后，利用厦门大学黄培强教授发展的酰胺活化增环反应（Chin. J. Chem., 2019, 37, 315; Chin. J. Chem., 2017, 35, 613; Org. Chem. Front., 2017, 4, 431; Sci. Rep., 2016, 6, 28801），成功得到四环中间体7。几步之后，通过一个分子内的Appel反应构建关键的碳氮键得到9。化合物9的结构经由X-ray单晶衍射确凿无疑地证实。最后，利用一个较少见的HWE反应将半缩醛9非常方便快捷地延碳，并一锅水解为羧酸，从而完成了Dapholdhamine B的首次不对称全合成。由于该天然产物是一个氨基酸结构，其核磁谱图对pH值极为敏感，与文献谱图无法进行对照比较。因此，徐晶团队在酸性的条件下将Dapholdhamine B转化成其内酯结构11，通过对11进行核磁谱图解析，加上最后一个中间体9确凿无疑的结构表征（X-ray单晶衍射），证实Dapholdhamine B确实成功得以首次合成。这也是首个被人工合成的氮杂金刚烷类天然产物。
图2. Dapholdhamine B的全合成。图片来源：徐晶课题组
该研究成果于近日发表在J. Am. Chem. Soc.上，其实验部分由徐晶课题组的郭联东、侯洁萍、涂文通、张焱、张越和陈娄曦等人通力协作完成。徐晶课题组常年诚招有机合成博士后、科研助理与博硕研究生候选人，欢迎关注！
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Total Synthesis of Dapholdhamine B and Dapholdhamine B Lactone
Lian-Dong Guo, Jieping Hou, Wentong Tu, Yan Zhang, Yue Zhang, Louxi Chen, Jing Xu
J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05641
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徐晶课题组网站
http://faculty.sustech.edu.cn/?tagid=xuj
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