【有机】(–)-Conidiogenone B、(–)-Conidiogenone和(–)-Conidiogenol的全合成- 大数跨境

【有机】(–)-Conidiogenone B、(–)-Conidiogenone和(–)-Conidiogenol的全合成

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2020-06-11

导读：北京大学深圳研究生院翟宏斌课题组简洁、高效地完成了(–)-conidiogenone B等cyclopianes二萜的全合成。

Cyclopianes二萜为青霉菌的次级代谢产物，该类分子展现出广泛而重要的生物活性，如：conidiogenone及conidiogenol为青霉菌分生孢子诱导剂，具有极强地诱导青霉菌分生孢子分裂作用；conidiogenone B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有明显的抗菌活性（MIC = 8 μg/mL）；conidiogenone C对HL60细胞有较强的细胞毒性（IC₅₀ = 38 nm）。由于其复杂的分子结构及潜在的生物活性，cyclopianes二萜成为了有机合成化学家们的研究目标分子而备受关注。迄今为止，先后有涂永强课题组（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 4456-4460）及Snyder课题组（Nature, 2019, 569, 703-707, 点击阅读详细）实现了该类分子的全合成。

图1. (–)-conidiogenone B全合成研究总结

近期北京大学深圳研究生院翟宏斌课题组简洁、高效地完成了(–)-conidiogenone B等cyclopianes二萜的全合成。该合成工作的亮点在于首次高效地运用Danheiser [3+2]环化构建了四环体系。逆合成分析思路如下：目标分子(–)-conidiogenone B（3）可以通过四奎烷14经臭氧化/aldol缩合而成，14可以由三奎烷16与联烯15经Danheiser [3+2]环化反应快速构建，线性三奎烷16可通过17经串联Nicholas/Pauson-Khand反应来构建，而17可以逆推到已知的简单化合物三甲基环戊烯酮18。

图2. (–)-conidiogenone B逆合成分析

具体的合成路线如下（图3）：CBS不对称还原三甲基环戊酮18，以90%的收率92%的ee值得到化合物19。环内烯丙醇19先后经Claisen重排和van Leusen增碳，以两步71％的总产率得到20，随后铁介导的HAT烯-氰基环化以94％的产率得到21。随后，作者尝试了几种经典的羰基α位引入OH的条件，发现MeReO₃-催化的Rubottom 氧化反应能顺利氧化21以91%的产率得到22，随后丙炔基格氏试剂加成22，Pb(OAc)₄切断邻位二醇，Luche还原条件还原两个羰基，一锅法选择性的伯醇消除成末端双键得到理想的Nicholas/Pauson-Khand关键反应前体17。尽管串联的Nicholas/Pauson-Khand反应可以提高合成效率，但已报道的文献中发现这一策略的唯一应用是Schreiber合成epoxydictymene。烯炔醇17以硼烷-甲硫醚络合物为氢化物源进行Nicholas反应，然后进行胺-N-氧化物促进的Pauson-Khand反应，最终以71%的产率立体选择性地得到了线性三奎烷16。随后尝试关键的Danheiser [3+2]环化，作者发现，联烯15中硅原子上的取代基对于Danheiser [3+2]环化至关重要。通过尝试，作者发现16与联烯15经Danheiser [3+2]环化再原位加三氟化硼醋酸络合物脱除TIPS，以89%的收率得到了化合物25。接下来在尝试还原羰基为亚甲基的过程中，作者遇到了较大的阻碍，最后作者采取了三步的Barton-McCombie 脱氧方案以51%的收率得到了化合物14。最后臭氧化切断14中的双键及一锅的aldol缩合即可实现天然产物(–)-conidiogenone B的不对称全合成。通过稍微调整的涂永强课题组发展的方案，最后作者成功实现了(–)-conidiogenone 及 (–)-conidiogenol 的合成。

图3. (–)-Conidiogenone B、(–)-Conidiogenone和(–)-Conidiogenol的合成路线

总结

翟宏斌课题从三甲基环戊烯酮出发，基于Danheiser [3+2]环化的合成策略，开发出一条简洁、高效及实用的不对称全合成路线，线性步骤为14步。该路线反应的原子经济性较高，化学选择性较好，很多中间体也可进行克级规模的制备。该工作为进一步的研究cyclopiane类天然产物的生物活性提供了有力的支持，而且为运用Danheiser [3+2]环化合成复杂天然产物具有重要的借鉴意义。

相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

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