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众所周知，药品由具有药理活性的原料药和用于形成制剂的药用辅料组成，一个药片中辅料的重量远远超过原料药。一直以来，辅料被认为不具有药理活性而广泛用在各种药品制剂中。但是，辅料真的没有药理活性吗？美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Brian K. Shoichet和诺华生物医学研究所的Laszlo Urban等人在国际顶级科学期刊Science 发表文章，报道了那些以往被定义为“无活性物质”的药用辅料的生物活性。
说实话，看到文章标题“The activities of drug inactive ingredients on biological targets”，混迹于药学研究领域的本君简直有点不敢相信自己的眼睛，有种“颠覆三观”的茫然。但看着“Science”、“UCSF”、“诺华”这些闪闪发光的金字招牌，本君也只能收起茫然，继续读下去。
为了搞清楚问题，研究者采用了两种策略进行初始研究。策略一是使用预测药物副作用靶点和机制的软件Similarity Ensemble Approach（SEA）[1]，对美国FDA批准的3296个药用辅料进行预测计算。其中69对辅料和靶点的预测结果提示其可能具有不同程度的相互作用。作者随即对该计算结果进行体外生物学功能验证。结果表明，全部69对辅料和靶点具有剂量依赖性相互作用，其中19个辅料对常见的12个靶点中一个或多个具有活性。
策略二是直接评价了73个常见辅料对28个药物安全相关靶点的生物活性。结果显示，32个辅料能够至少对一个靶点显示出生物活性。经过这两种研究策略，作者共发现了38个辅料对44个靶点的134种生物活性，其作用强度从15 nM到260 μM不等。
当发现这些辅料具有生物活性时，研究者首先关注的自然是毒性作用，这是所有药品的底线。他们选用了基于细胞模式的BioMAP Diversity PLUS分析系统，评价了活性辅料对内皮细胞、免疫细胞、单核细胞、纤维细胞等多种细胞的作用。结果显示，对羟基苯甲酸丁酯（butylparaben）、没食子酸丙酯（propyl gallate）、邻苯二甲酸二乙酯（diethyl phthalate）均能引起不同细胞系生物标志物的显著变化。
又是靶点结合又是细胞验证，这些活性辅料吃进体内到底会不会发生药理作用？这肯定是最重要的问题。作者对7个使用广泛的活性辅料的药代动力学行为进行了评价，如下表所示。
可以看到，大部分辅料的血液浓度峰值小于其对靶点的IC50。这意味着虽然这些辅料对靶点有活性，对细胞有作用，但是经过体内代谢后其血液浓度最大值都不足以对靶点产生影响。不过这其中也有例外。比如，常用防腐剂西吡氯铵（cetylpyridinium chloride）对多巴胺D3受体的IC50和血液浓度峰值相近。这提示我们在考虑含有辅料西吡氯铵的药物副作用时，需要甄别副作用是否与多巴胺D3受体相关。如果两者相关，那还真可能不是原料药本身的问题。
整篇文章最值得一提的是其独具匠心的研究角度，从大家习以为常的认知入手，求证是否果真如此。事实上，由于不同历史时期的技术局限性，一些知识也具有一定的局限，技术的发展带动了认知的提升，教科书上的经典知识也需要不断更新。我们的知识体系需要不断完善，越来越多颠覆认知的研究也会层出不穷。
The activities of drug inactive ingredients on biological targets
Joshua Pottel, Duncan Armstrong, Ling Zou, Alexander Fekete, Xi-Ping Huang, Hayarpi Torosyan, Dallas Bednarczyk, Steven Whitebread, Barun Bhhatarai, Guiqing Liang, Hong Jin, S. Nassir Ghaemi, Samuel Slocum, Katalin V. Lukacs, John J. Irwin, Ellen L. Berg, Kathleen M. Giacomini, Bryan L. Roth, Brian K. Shoichet, Laszlo Urban
Science, 2020, 369, 403-413, DOI: 10.1126/science.aaz9906
1. Similarity ensemble approach (SEA)
http://sea16.ucsf.bkslab.org
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