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自由基参与的烯烃不对称双官能化反应是在近些年发展的一种构建复杂手性分子的重要方法。但是由于自由基中间体具有很高活性，所以高效的立体选择性控制一直是该类反应的挑战和难点。目前比较成功的手性控制策略是通过手性过渡金属络合物捕捉烷基自由基中间体生成手性过渡金属烷基中间体，再进行后续不对称官能化反应。此外也可以通过手性阴离子催化策略，将烷基自由基中间体氧化生成碳正离子再进行不对称转化。2019年，中国科学技术大学汪普生特任副研究员报道了可见光光敏剂和手性磷酸锂联合催化的吲哚不对称Friedel-Crafts反应，该反应通过可见光光敏剂将α-氨基酸衍生的氧化还原活性酯（RAEs）原位转化成N-乙酰基亚胺，然后该亚胺中间体与吲哚在手性磷酸锂的作用下发生不对称Friedel-Crafts反应。受到前期工作启发，近日汪普生小组发现烷基羧酸衍生的RAEs和N-乙酰基烯胺可以在手性磷酸锂的催化下发生光介导的自由基偶联反应并生成N-乙酰基亚胺，该亚胺中间体也可以与吲哚在手性磷酸锂的作用下发生不对称Friedel-Crafts反应，实现N-乙酰基烯胺的不对称双官能化反应。
作者首先选择N-乙酰基烯胺1，苯乙酸衍生的RAE 2和吲哚3作为模板反应物，Ru(phen)3(PF6)2作为光敏剂。作者发现以手性磷酸6作为催化剂时，该反应几乎拿不到目标产物，只能得到N-乙酰基烯胺和吲哚的二组分加成副产物5。然后作者尝试了一系列酸性更弱的磷酸盐，发现磷酸盐可以显著地抑制副产物的形成。通过继续筛选不同的光催化剂和反应条件，作者确定了最优条件，能够以69%的分离收率和90%的对映选择性得到目标产物4。在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了探索，发现该反应对于不同类型的N-乙酰基烯胺，RAE和吲哚都具有很好的适用性。
接下来作者对反应的机理进行了探究。首先作者设计了一系列的对照实验，实验结果表明该多组分反应是分步进行的，首先RAE和N-乙酰基烯胺发生光介导的自由基偶联并生成N-酰基亚胺中间体，随后该亚胺中间体与吲哚在手性磷酸锂的作用下发生不对称Friedel-Crafts反应。动力学实验和荧光淬灭实验表明手性磷酸锂可以显著地加快RAE和N-乙酰基烯胺的反应速率和荧光淬灭速率。作者还通过紫外可见吸收光谱研究发现RAE和N-乙酰基烯胺在高浓度条件下出现了370-400 nm新的吸收带，这表明二者有可能在高浓度条件下生成了电荷转移配合物（CTC）。最后通过比较光敏剂，RAE和N-乙酰基烯胺的氧化还原电位和三重态能量，作者认为光敏剂通过能量转移过程活化CTC或者N-乙酰基烯胺是比较可能的反应途径，而手性磷酸锂可以通过配位和氢键作用使RAE和N-乙酰基烯胺更加接近并生成CTC，从而加快RAE和N-乙酰基烯胺的反应速率。
基于以上对机理的探究，作者又进行了直接光照实验并发现在不加入光敏剂的条件下，通过使用390nm光源和提高浓度也能使该三组分反应顺利进行，并以47%收率和89% ee的结果得到相应产物。直接光照条件也适用于其他类型的反应底物，并得到中等的收率和很好的对映选择性。动力学研究表明直接光照条件下手性磷酸锂也可以显著提高RAE的转化率，与光敏剂反应条件下的动力学结果一致。此外Job’s plot也显示烯胺、RAE和磷酸锂可以通过1:1:1的化学计量比发生相互作用。
至此，作者提出了两种可能的反应途径。在途径A中，手性磷酸锂通过配位和氢键作用使RAE和N-乙酰基烯胺更加接近并生成CTC I，CTC I通过直接照射或光敏剂介导的能量转移进入激发态然后通过单电子转移生成中间体II。在途径B中，N-乙酰基烯胺首先通过直接辐射或能量转移被激发至三重态，然后三重态烯胺与手性磷酸锂和RAE结合得到CTC IV，CTC IV也可以通过单电子转移生成中间体II。然后II通过N-O键均解、脱羧和自由基偶联得到中间体III。中间体III通过质子转移离去邻苯二甲酰亚胺和得到手性亚胺中间体，最后手性亚胺与吲哚通过过渡态TS-1反应生成产物并再生手性磷酸锂。尽管反应途径A的可能性比较大，但途径B的可能性也并不能完全排除。
综上所述，作者开发了一种光介导的手性磷酸锂催化N-乙酰基烯胺、羧酸衍生的RAE和吲哚的多组分不对称反应。对于多种N-乙酰基烯胺、RAE和吲哚底物，该反应均以中等以上的收率和很高的对映选择性得到含有手性季碳中心的酰胺衍生物。机理研究表明手性磷酸锂不仅可以作为“口袋”催化剂通过氢键和配位作用加速N-乙酰基烯胺与RAE的聚集并生成CTC，通过直接光照或光敏剂介导的能量转移可以激发烯胺或CTC并生成亚胺中间体，此外手性磷酸锂还可以催化亚胺中间体和吲哚发生不对称Friedel-Crafts反应。相关工作近期发表于ACS Catalysis，中国科学技术大学的硕士生沈扬和沈梦兰为该论文的第一作者，汪普生特任副研究员为本文的通讯作者。
Light-Mediated Chiral Phosphate Catalysis for Asymmetric Dicarbofunctionalization of Enamides
Yang Shen, Meng-Lan Shen, Pu-Sheng Wang*
ACS Catal., 2020, 10, 8247–8253, DOI: 10.1021/acscatal.0c02660
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