毕锡和课题组Chem：银催化简单烷烃的区域选择性官能化- 大数跨境

X-MOL资讯

2020-07-26

导读：东北师范大学毕锡和课题组致力于银催化有机合成与理论研究，近日，他们在银催化简单烷烃的区域选择性官能化方向取得了重要进展，解决了donor型金属卡宾难以与烷烃发生分子间反应的问题。

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烷烃是廉价易得的大宗石油产品，主要包含键能高、极性小且彼此差异极小的惰性C(sp³)−H键，因此，研究烷烃C−H键精准活化/转化极具价值和挑战性，被称为有机化学的“圣杯”。卡宾诱导的C(sp³)−H键插入反应能在无导向基团参与条件下实现高选择性的C(sp³)−H键官能化，是新近快速发展的重要策略，Davies、Pérez、Arnold等课题组在这一领域做出了重要贡献，但是他们的策略仅限于吸电子基团（EWG）稳定的重氮化合物所生成的高亲电acceptor型金属卡宾（图1A）。重氮化合物易于爆炸及发生二聚，反应中需要长时间缓慢滴加，放大量实验则存在重大安全隐患，限制了其扩大规模的合成应用。对于donor型金属卡宾，“迄今为止，所报道的例子仅限于分子内反应，大概是因为donor型卡宾反应性低不足以进行有效的分子间反应”（Davis, H. M. L. et al. Nat. Rev. Chem., 2019, 3, 350）。Donor型金属卡宾与烷烃分子间反应存在如下问题：供电子取代基使得金属卡宾亲电性降低，难以与烷烃C−H键反应；donor型重氮更不稳定，更易于发生二聚。

东北师范大学毕锡和课题组致力于银催化有机合成与理论研究（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 662）。近日，他们在银催化简单烷烃的区域选择性官能化方向取得了重要进展，解决了donor型金属卡宾难以与烷烃发生分子间反应的问题。磺酰腙是操作安全的donor型重氮化合物前体，但是目前尚未用于分子间烷烃C−H官能化，仅有零星的分子内的反应报道且局限于杂原子活化的C(sp³)−H键（Che, C. M. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 14175）。近些年，毕锡和课题组开发了磺酰腙室温分解技术，能在温和条件下缓慢释放重氮化合物；同时，研究发现银是无吸电子基团活化的重氮化合物（donor型重氮）的优良催化剂，生成高亲电的银卡宾并且最大程度降低重氮二聚。在此基础上，他们推断银卡宾策略可能是解决donor型重氮化合物与烷烃分子间反应的有效方式，经过探索成功利用银卡宾策略实现了磺酰腙作为重氮前体与烷烃3° C−H键的选择性插入反应（图1B）。这一研究成果近期发表在Chem 上。

图1. 金属卡宾诱导的烷烃C−H键选择性官能化。图片来源：Chem

银催化的卡宾对C(sp³)−H键插入反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。各种芳香醛衍生的磺酰腙与简单烷烃反应以优异的产率及良好的区域选择性得到三级C(sp³)−H键插入产物；当底物中不存在3° C−H键时，2° C−H键也能发生反应；在磺酰腙的邻位引入适当的烷基侧链，经过分子内C−H键插入可以合成二氢茚类化合物。反应能够兼容卤素、烷氧基、酯基、氰基、炔基等官能团和噻吩等杂环化合物（图2）。

图2. 底物范围研究。图片来源：Chem

作者建立了从芳香醛出发的“一锅-两步”合成工艺：先添加4Å分子筛促进芳香醛和磺酰肼脱水生成相应的磺酰腙，然后依次加入烷烃、碱和银催化剂，以较高的收率和区域选择性一步实现芳香醛向烷基芳烃的转化（图3）。从合成转化角度看，该反应以烷烃作为烷基化试剂，实现了羰基化合物的直接还原性烷基化，这在传统合成路线中通常需要多步反应才能完成。

图3. 一锅-两步合成工艺。图片来源：Chem

这一反应可以在克级规模进行，证明了该反应的实用性和进一步工业化应用的潜力。将烷烃和催化剂减半的情况下，10 mmol磺酰腙1a和2-甲基丁烷以高达92％产率生成1.81克C(sp³)−H键插入产物2；在标准条件下，20 mmol 4-氯苯甲醛经由一锅两步反应生成4.0克产物39，产率高达96%。作者还以产物39为例，将其进行选择性氧化、溴化、酯化等多种衍生化，展现了该反应的实用价值（图4）。

图4. 克级合成和产物衍生化。图片来源：Chem

作者结合实验和理论计算研究揭示反应的机制和选择性产生的原因。他们首先通过动力学同位素效应（KIE）证实了银催化和铑催化C(sp³)−H键插入反应一样，具有一级同位素效应。随后，作者在M06-2X理论水平上进行了密度泛函理论（DFT）计算：银促进重氮化合物1a-1释放氮气生成银卡宾中间体IntI是整个反应的决速步骤（图5A）。IntI的优化结构显示，Ag−C距离为2.05 Å，呈单键特征，表明银卡宾与Fisher卡宾类似具有高亲电性；同时，银原子周围的空间环境高度拥挤（图5B），不仅可以有效的抑制卡宾的二聚，还能避免卡宾与产物苄基C−H键（反应活性高但位阻大）反应，是整个反应顺利进行的关键（图5C）。

图5. 机理研究。图片来源：Chem

在银卡宾对C(sp³)−H键插入过程中，电荷从烷烃碳经过氢原子向卡宾碳转移，决定了反应对3°、2°和1° C−H键的位点选择性。在这一过程中，桥H原子可以看作是电荷流动的导体，其中2-甲基丁烷的3°C–H键的电荷流动最好，C–H键断裂程度最大，银卡宾对3° C(sp³)−H键插入过程无能垒，因此反应最容易进行（图6）。

图6. 电荷转移过程。图片来源：Chem

总结

毕锡和课题组以邻三氟甲基苯磺酰腙作为donor型重氮化合物前体，利用银催化通过弱配体调控首次实现了donor型金属卡宾对烷烃C−H键的分子间选择性插入反应，解决了donor型卡宾反应活性低而难以与烷烃反应的问题。这一反应无需引入导向基团，对3° C−H键具有高选择性；弱配体提高了银卡宾反应活性并抑制了重氮化合物二聚，为后续研究提供了理论指导；银催化剂用量低，反应操作简单、安全高效，能进行克级规模合成，具有良好工业化应用前景。

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