过渡金属催化的tert-C−C交叉偶联反应是构建全碳季碳中心一种直接途径，但由于较大的立体位阻以及叔烷基金属中间体容易发生β氢消除和异构化，该策略一直是合成中的难点。利用叔烷基镁、锌、硼、钠等金属试剂虽然能得到含季碳中心的产物，但底物范围受限。近年来，叔烷基亲电试剂官能化的快速发展提供了一类适用范围更为广泛的方法，避免了预先制备金属试剂的步骤。其中，代表性的是上海大学龚和贵教授发展的一系列基于叔烷基卤/类卤代烃的还原偶联反应。此外，Baran、Shenvi以及Brown小组发展的烯烃的双官能化反应利用原位形成的叔烷基自由基中间体也成功实现了全碳季碳中心的构建。尽管现有的交叉偶联策略已经实现了多种合成含季碳中心化合物的合成，但鉴于此类化合物在医药、农药、材料科学等领域的广泛应用，发展新的合成方法仍然非常必要。近几年，利用“链行走”实现的远程官能化引起了人们的广泛兴趣，包括Sigman、Marek、Mazet、Martin、朱少林以及阴国印等小组都在该领域做出了突出的贡献。该策略能够在远离初始金属化位点的碳原子上引入各类官能团，如芳基、烷基、羧基、胺基、硼酸酯以及硫醚等。但此类方法目前主要集中于苄位、烷基链端位或者硼原子邻位的官能化，其根本原因在于反应过程中需要形成更为稳定的烷基金属中间体。2019年，南京工业大学冯超教授课题组利用“氟效应”发展了苄位的氟烯基化反应，避免了镍氢物种与碳碳双键之间可能的副反应。最近，在此基础上他们又发展了基于“链行走”的叔碳位点的二氟烯丙基化/烷基化，成功地实现了全碳季碳中心的构建。
作者首先以溴甲基环己烷为原料，镍为催化剂，6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶为配体，锰粉为还原剂，三氟甲基乙烯为官能化试剂进行探索，在此条件下以>20:1的区域选择性成功得到了含季碳中心的产物。经过一系列的条件筛选，作者确定了NiBr2•glyme/6,6-二乙基-2,2-联吡啶的催化体系，并进一步进行了底物拓展。作者发现多种带有环状结构的溴代烷烃均能在该条件下兼容，包括四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧六环、环戊烷、环庚烷等（3b-3f）。此外，开链结构的溴代烷烃，包括带有长链烷基、醚、酯等侧链的底物也都能够得到较好的收率和区域选择性（3g-3m）。作者还探索了含有两个连续叔碳原子的底物，发现反应优先在距离较近的叔碳上发生，而在苄位和叔碳位之间反应更倾向于发生在后者（3n）。如果增加目标叔碳原子与溴代碳原子之间的碳链长度会导致收率与区域选择性的下降（3o, 3p）。继续研究反应的区域选择性作者发现从仲碳向叔碳迁移时选择性会下降，而从伯碳向仲碳迁移时依然能得到较好的结果（3q-3u）。该反应体系也适用于苄位（包括3°苄位）的官能化（3v, 3w）。含有药物分子片段的底物同样能够得到较高的收率和区域选择性，这表明了该反应在复杂结构后期官能化方面的潜力（3x, 3y）。当采用手性底物时，该反应能够以5:1的非对应选择性得到目标产物（3z）。作为对比，直接以叔烷基溴为底物能够以84%的收率得到季碳产物。作者还尝试了1 mmol规模的反应，以65%的收率和>20:1的区域选择性成功得到了目标产物。除此之外，作者还探索了三氟甲基乙烯的底物范围，发现带有多种供电子及拉电子基团的α-芳基三氟甲基乙烯均能在该反应中兼容，吡啶、喹啉等含氮杂环取代的底物也能以较好的收率得到产物（3aa-3ap）。值得一提的是，当作者尝试其它类型的活泼烯烃时发现包括丙烯酸酯、乙基乙烯基酮、丙烯腈、乙烯基苯基砜、乙烯基磷酸酯借助该反应体系能够通过迁移实现叔碳原子的烷基化（5a-5e）。
为了验证该反应的机理，作者进行了一系列对照试验。首先，氘代底物确认了“链行走”的迁移过程；其次，自由基抑制剂TEMPO的加入完全终止了反应，烯丙基砜的加入则捕获到了叔碳自由基，结合蒎烯衍生物得到开环产物的结果都证明了在反应中叔碳自由基中间体的存在。在以上实验结果和已有报道的基础上，作者提出了该反应的机理。首先溴代烷烃对镍催化剂氧化加成得到烷基镍中间体II，然后经过连续的β氢消除和镍氢的重新插入得到叔烷基镍IV，该中间体发生碳镍键均裂得到叔碳自由基。叔碳自由基进而对三氟甲基乙烯进行加成得到α-三氟甲基碳自由基，该自由基与镍结合后发生β氟消除得到二氟烯丙基化的产物。最后，高价镍被锰粉还原完成催化循环。
总之，南京工业大学冯超教授课题组利用镍催化的“链行走”过程成功实现了以伯/仲溴代烷烃为原料的全碳季碳中心的构建，不仅为此类结构的合成提供了新的途径，同时也拓展了远程官能化的适用范围。该工作代表了一种全新的形成叔碳自由基的策略，为后续开发更多样性的季碳中心构筑方法提供了借鉴。
这一成果近期发表在Nat. Commun.上，南京工业大学冯超教授和宾夕法尼亚大学Patrick J. Walsh教授为通讯作者，朱川副教授和硕士研究生刘泽尧为共同一作。
Migratory functionalization of unactivated alkyl bromides for construction of all-carbon quaternary centers via transposed tert-C-radicals
Chuan Zhu, Ze-Yao Liu, Luning Tang, Heng Zhang, Yu-Feng Zhang, Patrick J. Walsh, Chao Feng
Nat. Commun., 2020, 11, 4860, DOI: 10.1038/s41467-020-18658-4
https://www.x-mol.com/university/faculty/26772
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