使用简单易得的底物作为原料，高效高选择性的构建新型化学键一直是现代有机合成的发展目标。除了传统的过渡金属催化亲核试剂与亲电试剂之间的交叉偶联反应，多组分亲电试剂之间的交叉偶联反应也被发展成为一套行之有效的合成策略。如何设计选择具备兼容性的亲电试剂组合始终是这类反应的研究重点。Pd/NBE协同催化反应，又名Catellani反应，是一类非常典型的多组分偶联反应。通过Pd/NBE协同催化，简单卤代芳烃可以与多种亲电试剂发生交叉偶联反应，同时实现芳烃原位和邻位的双官能团化（图A），因此该反应在有机合成上具有非常高的应用价值。自Catellani首次报道以来，Pd/NBE协同催化经过多个课题组的不懈研究与探索已经被广泛应用在各种各样的芳烃多官能团化反应上。其中，芝加哥大学董广彬课题组先后实现了Pd/NBE协同催化的芳烃碳氢键胺化反应、酰基化反应和硫化反应，极大拓展了这类反应的应用范围。
由于催化循环中同时存在Ar–X和E–Y两种亲电试剂，涉及到Pd(0)和Pd(II)的先后氧化，因此需要确保E–Y与Pd(0)的反应活性低于Ar–X（图A），同时E–Y与ANP的反应活性高于Ar–X，并且高于ANP自身碳碳还原消除路径，从而避免四元环副产物的生成。不仅如此，E–Y与ANP的反应还要确保随后的C–E还原消除选择性的发生在sp2碳上，而不是sp3碳原子上，只有这样才能保证不同亲电试剂的兼容性。
为了从理论上推动新反应的设计与开发，匹兹堡大学刘鹏课题组与董广彬课题组就Pd/NBE协同催化中亲电试剂的兼容性展开了系统研究，希望为今后亲电试剂的合理选择提供理论预测。这项工作以机理研究为基础，深入分析并量化影响亲电试剂兼容性的各种因素，理论与实验相互验证，相互支持。作者首先以董广彬课题组2013年报道的催化碳氢键胺化反应为模板，探究了不同亲电试剂与Pd(0)和ANP的反应机理，尤其是ANP氧化这一过程的机理。他们不仅考虑了通常认为的中性ANP物种，还考虑了多种阴离子ANP的反应活性。理论计算结果表明，中性ANP与EY-1的反应倾向于五元环状氧化加成机理（下图B），而碘负配位的阴离子ANP的氧化倾向于SN2型氧化机理（下图C）。并且阴离子ANP的氧化能垒比中性ANP低了7.5 kcal/mol，一方面是因为EY-1中N–O键的键能较低，BzO–可以作为比较好的离去基团，另一方面阴离子ANP较富电子，有助于SN2型过渡态中从金属到EY-1的电荷转移。作者还设计了控制实验验证阴离子配体的作用，结果表明由阴离子对中性ANP配位在线生成的阴离子ANP是Pd(II)氧化步骤的真正活性物种。
通过对ArX-1和EY-1这对亲电试剂组合的研究，作者发现一组兼容的亲电试剂必须满足与Pd(0)和ANP的正交反应活性（下图D），即ΔG‡(Pd0+EY) > ΔG‡(Pd0+ArX) & ΔG‡(ANP+ArX) > ΔG‡(ANP+EY)。受此启发，他们提出了亲电试剂兼容性指标（ECS）用以预测不同Ar–X与E–Y在Pd/NBE协同催化反应中的正交反应活性。根据定义，ECS越大表明亲电试剂的兼容性越好，ECS为负值则表明两种亲电试剂不具备兼容性，不能被应用于Pd/NBE协同催化。以ArX-1和EY-1为例，其ECS为3.3 kcal/mol，说明这两种亲电试剂具有非常好的兼容性，这也与实验中的高产率一致。
为了预测不同亲电试剂的兼容性，作者研究了一系列Ar–X和E–Y的相互组合（下图E）。计算发现不同亲电试剂氧化加成的最优机理因自身的性质的不同有着明显差别，不论Pd的氧化价态如何，sp3类型的亲电试剂（EY-1、EY-2、EY-7）总是倾向于SN2型氧化机理，而sp2类型的亲电试剂均倾向于环状氧化加成机理，因为这类过渡态中存在金属d轨道到π*的反馈π键，有助于促进Pd的氧化。并且绝大部分sp2类型的亲电试剂均倾向三元环状氧化加成机理，唯一的例外是酸酐类亲电试剂与ANP-4的反应倾向于五元环状氧化加成机理。
在确认最优反应机理之后，作者分别计算了ArX-1~5与EY-1~9相互组合的亲电试剂兼容性指标（ECS），以此来预测兼容的亲电试剂组合，并且总结出了影响ECS的关键因素。如图N所示，不同亲电试剂组合ECS的数值通过颜色的深浅表示，颜色越接近绿色表明该组ArX与EY兼容性越好，颜色越接近红色表明该组合越不兼容。对比分析图中的45个组合发现，使用sp3类型的亲电试剂，即E(sp3)–Y，可以得到较高的ECS，因为E(sp3)–Y对阴离子ANP的氧化倾向SN2型氧化机理，具有较低的能垒。另外，螯合效应也有助于得到较高的ECS。比如酸酐和邻酯基取代的卤代芳烃（EY-4）在ANP氧化过渡态中存在酯基或者甲氧基与Pd(II)的螯合作用，极大的稳定了过渡态结构。同时这类螯合效应在Pd(0)的氧化中并不存在，因此螯合效应可以专一性的促进ANP的氧化，从而增强了这类亲电试剂与常用ArX的兼容性。受限于碳溴键较高的键能，普通或者富电子溴苯与ANP的反应通常具有较高的能垒，所以无法作为EY应用在Pd/NBE催化芳基化反应中（如EY-8和EY-9）。而当溴苯上存在吸电子基团时，贫电子的溴苯会促进ANP的氧化过程，因为负电子Pd对缺电子溴苯的反馈π键会更强。所以计算结果表明贫电子溴苯（比如EY-5）可以作为较合适的EY与烷基碘苯发生交叉偶联反应。以上根据亲电试剂兼容性指标（ECS）做出的预测结果与已有的实验结果有着非常好的一致性，因此作者提出的亲电兼容性指标（ECS）可以广泛应用于各种多组分亲电试剂交叉偶联反应中，借鉴这种由反应机理导向的、正交反应活性为标度的研究思路，通过理论与实验的紧密结合，可以实现新型兼容亲电试剂的预测与设计，为新反应的开发提供理论指导。
这一成果近期发表在Chem 上，文章的第一作者是刘鹏课题组的戚孝天博士，文章中的实验部分由董广彬课题组王健纯和董哲博士完成。
Compatibility Score for Rational Electrophile Selection in Pd/NBE Cooperative Catalysis
Xiaotian Qi, Jianchun Wang, Zhe Dong, Guangbin Dong*, Peng Liu*
Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2020.09.004
研究团队简介
戚孝天博士 本科就读于重庆大学（2009~2013年），2013年进入重庆大学化学化工学院跟随导师蓝宇教授进行博士研究，2014至2015年在武汉大学雷爱文教授课题组交流学习。2017年获得博士学位。2017年9月至今在美国匹兹堡大学刘鹏教授课题组从事博士后研究。
董广彬教授 2003年本科毕业于北京大学，导师为杨震教授和陈家华教授。2004年至2009年跟随Barry M. Trost教授在斯坦福大学攻读博士学位。2009年至2011年跟随诺贝尔化学奖获得者Robert H. Grubbs教授在加州理工学院进行博士后研究。2011年至2016年加入德克萨斯大学奥斯汀分校开展独立科学研究。2016年以教授身份加入美国芝加哥大学化学系。课题组的研究兴趣包括新型碳氢键、碳碳键活化方法的开发及合成应用，发展新型过渡金属催化剂用于甲烷的活化与转化，抗癌天然产物及类似物的高效合成与设计等。
https://voices.uchicago.edu/donggroup/
刘鹏教授 2003年本科毕业于北京大学，2006年在圭尔夫大学取得硕士学位，2010年于UCLA取得博士学位，师从美国科学院院士Kendall N. Houk教授。2010年至2014年，跟随Houk教授进行博士后研究。2014年9月份，刘鹏教授以课题组负责人(PI)的身份加入美国匹兹堡大学化学系开展独立研究。课题组的研究兴趣包括通过构建新的计算模型，定量的描述有机催化和过渡金属催化反应中活性和选择性的来源；借助最新的计算化学方法和软件，通过与实验课题组的紧密合作，辅助新颖催化剂的设计与发现，共同解决有机合成中的重要问题。
http://www.pitt.edu/~pengliu/
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