伯胺不仅是一种廉价易得的原料，还是一种重要的合成中间体，广泛应用于天然产物、药物分子以及农用化学品的合成中。从传统意义上来讲，有机化学家专注于研究胺的N-H键官能团化（如还原胺化或交叉偶联）。此外，胺也可以作为C-H键活化的导向基团来实现α、β、γ和δ C-H键官能团化。尽管胺在有机合成中的应用非常广泛，但是利用C-N键活化进行脱氨转化仍未得到充分研究，且大多数方法仅限于烯丙基胺或苄基胺（图1A）。2017年，Watson课题组利用C-N键实现了脱氨Suzuki-Miyaura转化（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 5313-5316），其中伯胺源包含未活化的烷基。自此，许多课题组已将吡啶鎓盐用于过渡金属催化或光氧化还原催化的脱氨官能团化，这些盐主要通过单电子还原活化。Katritzky盐的广泛应用主要归因于伯胺在吡啶鎓盐上缩合，无需催化剂活化的琐碎步骤。但是，这种方法仅限于α-1°和α-2°烷基胺，而空间位阻较大的α-3°烷基胺则无法缩合。
图1. C-N键活化：胺作为烷基前体。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在此前研究基础上，美国哥伦比亚大学化学系的Tomislav Rovis教授课题组设想能否发展一种新型的方法来活化空间位阻较大的α-3°烷基胺。近日，他们报道了可见光催化的伯胺的脱氨烷基化反应。具体而言，在可见光的作用下，将位阻较大的α-3°烷基伯胺活化，然后与富电子的芳基醛进行缩合生成富电子的亚胺，后者经单电子氧化和去质子化生成关键的亚胺自由基（imidoyl radical）中间体。随后经β-断裂释放出烷基自由基，并与缺电子的烯烃进行偶联，从而生成了一系列非天然的γ-季碳氨基酸。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
首先，作者选择金刚烷基胺作为模板底物，通过筛选各种醛活化基来探索亚胺的氧化潜力，结果发现2,4,6-三甲氧基苯甲醛的效果最好，以19％的收率得到了所需的产物（entry 1）。当使用氧化性更强的光催化剂（[Ir(dF-CF3ppy)2(dtbbpy)PF6]，PC B）时，反应收率有所提高（46％）。当使用三氟甲苯和1,2-二氯乙烷作为溶剂时，两者的收率相近，但DCE能提高光催化剂的溶解度，因此选择DCE作为反应的溶剂，并且发现降低反应的浓度会使收率有所提高。此外，改用偶联试剂4可显著地提高收率（91%），并能够获得非天然的γ-季碳氨基酸。对照实验表明可见光和光催化剂对该反应至关重要，两者缺一不可。
图3. 底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最优条件下，作者先考察了伯胺的底物范围（图3），其中金刚烷基胺衍生的底物分别以92％和75%的收率得到目标产物（5）和（6）。链状α-3°烷基胺能以优异的收率（91-97%）得到所需的产物（7-9）。类似地，药物小分子phenantramine（10）及其氟化物（11）也具有高反应活性。此外，各种官能团（如Boc保护的胺（12、18）、醚（17）、酯（13、14）、保护的醇（9））取代的伯胺以及不同环大小（如六元环（12、13）、七元环（15）、五元环（16））衍生的伯胺都能兼容该反应，以中等至优异的收率（58-96%）得到目标产物，而张力更大的氧杂环丁烷和氮杂环丁烷衍生的伯胺，则分别以58％和63％的收率得到偶联产物（17）和（18）。其次，作者考察了缺电子烯烃偶联试剂的底物范围。当使用Karady-Beckwith手性Dha底物时，反应以优异的非对映选择性（> 20:1 dr）和较好的收率（70％）得到目标产物（19）。简单的丙烯酸酯具有中等的收率（3、20、21），但是在α-碳上引入取代基可提高收率（22-26），这可能是由于取代基的存在减少了所形成自由基不期望的低聚，同时减少了任何基团转移副产物。环外丙烯酸酯和烯酮分别以52％和70％的收率得到偶联产物（27）和（28），其中28以单一异构体的形式分离出来。乙烯基砜和甲基丙烯腈也可形成所需的产物（29-30）。
图4. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
最后，作者对反应机理进行了研究，以确定C-N键活化和烷基自由基形成的方式（图4）。原位LED NMR监测表明该反应对亚胺和丙烯酸酯是一级相关（图4B），因此作者认为伯胺与醛缩合得到的亚胺（具有氧化还原活性）可以成功地淬灭PC B的激发态，事实上，Stern-Volmer淬灭实验证实了这一点（图4C）。接着经质子转移得到关键的亚胺自由基中间体，随后经β-断裂释放出烷基自由基，并与缺电子烯烃偶联，最后经还原和质子化得到所需的产物并再生PC B的基态。然而，亚胺自由基阳离子的自旋密度图显示亚胺氮和芳烃碳C1的自旋密度十分接近（图4D），因此作者设想了形成亚胺自由基的两种潜在途径：（1）氮自由基阳离子充当氢原子转移（HAT）试剂；（2）芳烃的氧化和随后酸化的亚胺的去质子化。为了证实潜在的HAT途径的可行性，作者在34和35之间进行了竞争实验（图4E）。结果显示亚胺35的氧化（Ep/2 = +1.86 V vs SCE）远远超出铱激发态的范围，但是当比较亚胺基C–H键的强度时，它与34很相似。因此，作者认为如果观察到5的形成，那么很可能是由34氮自由基阳离子产生的HAT引起的。事实上，反应仅检测到12以及剩余的35，因此作者认为要想发生C-N键活化，底物的氧化至关重要。于是，作者提出了一种机制，其中亚胺自由基阳离子上C1的自旋密度至关重要。1的晶体结构表明C-N双键并没有与芳环的π-体系完全共轭（图4F），导致亚胺的C-H键与芳环体系非共平面（out-of-plane）。通过计算确定本文中亚胺基C-H键的解离能并通过实验确定氧化电位（Ep/2 = 1.43 V vs SCE），估计出亚胺自由基阳离子的pKa约为15，且这种酸化程度很高的亚胺基C-H键很容易去质子化，并经自旋中心位移（spin-centered-shift）形成亚胺自由基，随后经β-断裂释放出烷基自由基以进一步与缺电子烯烃偶联。
Tomislav Rovis教授课题组发展了一种光催化的α-3°烷基胺的脱氨烷基化反应，即通过氧化还原性亚胺的形成来活化位阻较大的胺的C-N键。在氧化时，观察到亚胺基C-H键的剧烈酸化，并通过该C-H键的去质子化和自旋中心位移形成关键的亚胺基自由基中间体。随后经β-裂解得到亲核性的烷基自由基，后者与缺电子烯烃偶联便可得到非天然的γ-季碳氨基酸衍生物。鉴于Katritzky盐对α-1°和α-2°烷基胺的C-N键活化具有巨大的影响，相信本文发展的方法对空间位阻较大的α-3°烷基胺的C-N键活化具有重要的意义。
Photoredox-Catalyzed Deaminative Alkylation via C−N Bond Activation of Primary Amines
Melissa A. Ashley, Tomislav Rovis
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 18310-18316, DOI: 10.1021/jacs.0c08595
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