烯烃与烷基卤代烃的区域选择性交叉偶联是构建复杂C(SP3)-杂化分子最强有力的策略之一。目前活化的烯烃与一系列卤代烃的加成均有人实现，而惰性烷基卤代烃和惰性烯烃由于其反应的活性低以及极性的不匹配仍具有极高挑战。
近日，吴晓进课题组利用吲哚骨架电子云的配位导向实现了惰性烷基自由基与非活化烯烃的极性不匹配加成，这种方法提供了各种具有季碳中心的杂多环物质的合成方法，例如二氢吡咯并吲哚、二氢苯并吡咯并咪唑等，它们都是药物化学和天然化合物合成中的重要合成砌块。该反应底物适用性广，对于二级和三级卤代烃来说都可以进行反应，甚至是容易发生β-H消除的一级卤代烃也可得到相应产物。
图1. 研究方法的突破。图片来源：ACS Catal.
作者首先以碘代环己烷，吲哚导向的脂肪链惰性烯烃作为原料对反应条件进行了优化，在反应最优条件为5% Pd(PPh3)4, 10% tBu-Xantphos, 3eq Cs2CO3, (IPE/MeOH)=20:1以及80 ℃下以80%的产率得到了相应产物。为考察惰性烯烃的导向作用，作者使用了多种给电子与吸电子官能团取代吲哚的烯烃底物，均有较好的反应活性，另外具空间位阻的非末端取代的烯烃也可以得到较高的产率。同时，作者还探究了一级、二级、三级卤代烃是否均适用于此反应，结果发现除了二级卤代烃反应效果不错以外，位阻极大且容易β位消除的三级卤代烃包括金刚烷碘也有很高的收益。而且，比二级、三级卤代烃更容易发生β-H消除的一级烷基卤代烃也可以得到相应的产物。
图2. 底物拓展范围。图片来源：ACS Catal.
图3. 底物拓展范围。图片来源：ACS Catal.
图4. 底物拓展范围。图片来源：ACS Catal.
然后，作者还对单纯吡咯导向的烯烃底物进行了研究，因为其配位能力比吲哚要弱，所以会更有挑战，但是从反应效果来看，此条件下也可以得到不错的产率。因此该反应对于惰性烯烃的非活化烷基加成具有很好的适用性
图5. 底物拓展范围。图片来源：ACS Catal.
最后，作者对该方法的机理进行了探究，通过三个自由基捕捉反应，均未获得相应的产物，分别得到了43% TEMPO-Cy、86%的金刚烷、88%的亚甲基环戊烷。还有一系列的控制实验以及三元环取代的烯烃开环令作者推测机理可能如下：烷基卤代烃经过SET（单电子转移）过程得到烷基自由基与钯的配合物，烷基自由基加成到烯烃双键上形成新的自由基，然后在钯和吡咯环配位的作用下，新的烷基自由基快速加成至分子内的杂环后再在一价钯作用下再发生一次SET，最后碱作用下去质子化得到期望的产物。
综上，作者通过杂环配位导向实现了惰性烷基卤代烃与非活化烯烃的自由基串联加成反应，由于其克服了极性不匹配的加成问题，为吡咯骨架的药物提供了新的合成思路。这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者及通讯作者是南京工业大学教授吴晓进。
Palladium-Catalyzed Intermolecular Polarity-Mismatched Addition of Unactivated Alkyl Radicals to Unactivated Alkenes
Xiaojin Wu, Guanlin Xiao, Yalan Ding, Ying Zhan, Yao Zhao, Rizhi Chen, Teck-Peng Loh
ACS Catal., 2020, 10, 14107−14116, DOI: 10.1021/acscatal.0c04013
吴晓进教授目前任职于南京工业大学化学与分子工程学院 (IAS) ，本科和硕士均毕业于苏州大学，后在新加坡南洋理工大学 (NTU) 获得博士学位，2014年继续在NTU担任一年助理研究员，后又在新加坡国立大学 (NUS) 担任了一年研究员。目前主要集中于过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究以及在药物合成中的应用，目前重点研究钯催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能团化反应；同时开发绿色环保型非金属催化的烯烃官能团化反应，并将开发的合成策略应用到医药中间体和精细化工品的工艺开发中去。近几年的研究成果主要集中于惰性双键的选择性官能化反应研究及其在药物合成中的应用。近年来共发表SCI 论文 15 篇，其中近五年在国际著名刊物如J. Am. Chem. Soc. (影响因子：14.357) 发表封面论文 1 篇，Angew. Chem. Int. Ed. (影响因子：11.709) 发表论文 3 篇，ACS Catal. (影响因子：12.221) 发表论文 2 篇, Org. Lett. (影响因子：6.555) 发表论文 1 篇，Chem. Commun. (影响因子：6.567) 发表论文 2 篇，Chem. Eur. J. (影响因子：5.771) 发表论文 2 篇。其中多篇文章被Synfact，Synform收录讨论，研究成果被编入《有机人名反应，试剂与规则（第二版）》参考书中，同时成功申请多项发明专利。2015年获得CRC Press Chemistry Achievement Award，2016年成功申请到国家自然科学基金青年基金项目和江苏省自然科学基金青年基金项目，并于2017年入选江苏省“双创博士”。
https://www.x-mol.com/university/faculty/49889
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