从事有机化学相关工作的同学一定对“手性”这个词有着深刻的印象，有些甚至还会有刻骨铭心的体验。假如目标分子含有手性中心，要不要进行手性拆分是每个研究人员无法回避的问题。虽然不对称合成技术这些年发展的风生水起，酶催化拆分对一些特定官能团选择性反应高效方便，但是传统的结晶拆分技术依旧占据重要地位，也正因如此，颇有一些合成科研人员视之为增加自身核心价值的“手艺”。今天要为大家介绍的这篇文章讲的就是结晶拆分中很可能用得着的“工具包”，来自国际知名制药企业百时美施贵宝（BMS）的研究人员Jun Qiu和Jason M. Stevens发表在Org. Process Res. Dev.杂志的相关论文。
作者的研究目的非常简单直接也非常实用，那就是找出手性拆分过程中好用的拆分条件。在咱们日常手性拆分过程中，最重要的要数拆分试剂和溶剂了。作者就从此入手，利用统计学Z值法分析实验结果找寻优选条件。
文章所述结晶拆分的步骤基本和常规操作一样。稍有区别的是，作者为了满足高通量拆分条件筛选的要求，在96孔板里面完成条件筛选实验；并且设置了程序升温/降温循环操作。详细步骤咱们就不在这赘述了，大家可以在原文中看到详尽的操作步骤和参数。值得一提的是，作者向我们展示了一个很有意思的用于吸取孔板中残余液体的自制小纸片。更有趣的是，本君觉得这东西有点神秘的东方气息，有图为证：
左图来自Org. Process Res. Dev.，右图来自网络
言归正传。作者参考他们以往的数据库，锁定了常用的19种手性酸和20种手性碱进行交叉实验。以每次实验的ee值为基础计算Z值，最终以Z值评价拆分效果，其中Z值为正的被认为具有较好的拆分效果。
图片来源：Org. Process Res. Dev.
各个手性酸和手性碱的拆分作用如下表所示，共有7个手性酸、9个手性碱有不俗的表现。
图片来源：Org. Process Res. Dev.
在我们的认知维度里，手性拆分另一个重要因素就是溶剂了。初筛完拆分试剂，自然要研究溶剂作用。毕竟，在大家的经验中，不同溶剂的拆分效果就是不一样。可是实验结果却有点出乎意料。仅有少量溶剂的Z值为正，且非常接近于零。
图片来源：Org. Process Res. Dev.
这跟我们实际见到的情况不同啊？现象摆在那没问题，那就是分析现象的方法需要调整。于是，作者结合之前的经验，分析了Z值和拆分试剂溶解性之间的关系，咱们直接看下表作者分析的结果。
图片来源：Org. Process Res. Dev.
如果仅考虑ee值的话，作者推荐了六种溶剂，依次是1-丙醇、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲基乙基酮、1,2-二氯乙烷、乙腈。至于坊间流传的加点水提高拆分选择性的传说，作者也做了验证。拆分溶剂中加点水有时能提高盐的溶解度，有时却降低溶解度。对于拆分效果来说，加水对拆分选择性并没有一个明确的趋势，因此作者并不推荐在筛选条件的时候加水。
下图是作者认为拆分效果最好的三个手性酸/碱，配上他们推荐的六种溶剂。今后大家再做手性拆分的时候也许可以优先考虑这套“手性拆分工具包”。当然，每个要拆分的化合物结构不一样，性质肯定也是千差万别。本君可不能保证用这个拆分工具包就一定能满足您的要求，但是本君相信仔细研读原文的拆分条件筛选方法一定对您的工作具有借鉴价值，从而提高成功率。
图片来源：Org. Process Res. Dev.
High-Throughput Classical Chiral Resolution Screening of Synthetic Intermediates: Effects of Resolving Agents, Crystallization Solvents, and Other Factors
Jun Qiu*, Jason M. Stevens
Org. Process Res. Dev., 2020, 24, 1725–1734, DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00348
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