自然界中，酶催化作用是一切生物体新陈代谢的基础。为了寻找解决生物酶稳定性不足和耐受性低问题的方法，合成化学家们通过模拟生物酶体系中的特定活性金属位点或活性有机位点，构筑了一系列人工合成酶，以实现生物酶的催化活性。在生物酶的庞大家族中，单加氧酶（monooxygenase）存在于多种代谢途径中，其辅因子（cofactor）可以高效地将大气环境中O2的一个氧原子整合入有机底物中，同时伴随着助还原剂（如NADH、NADPH）的氧化。在单加氧酶家族中，双金属中心辅因子（Fe2-类，Cu2-类）广泛存在于各类甲烷单加氧酶、儿茶酚氧化酶、酪氨酸酶中。辅因子能够通过双金属中心的协同多电子过程高效地活化O2和氧化底物。然而，相较于结构上更为简单直观的血红素型（heme-类）、黄素型（flavin-类）、单金属中心型（Fe-类、Cu-类）辅因子，针对双金属中心辅因子的研究依然处于探索阶段，仅有的一些基于双金属结构的人工酶研究也大多存在催化活性低和底物选择性差等问题。
近日，芝加哥大学林文斌教授团队基于对金属有机框架结构（MOF）的深入研究，利用MOF特有的金属氧簇节点（SBU）的特殊配位环境，成功构筑了含有双铜（Cu2）活性辅因子的人工单加氧酶（artificial monooxygenase）（图1）。这一工作不仅展现了基于MOF的人工酶体系在O2活化和一系列单加氧反应中出色的催化活性和催化剂稳定性，还通过完备的谱学表征证实了其活性中心双核铜的结构，并利用DFT计算解释了双核铜较于单核铜辅因子在催化活性上的优势。
图1. 生物酶和MOF人工酶结构中的双核铜Cu2活性中心
图2. MOF人工单加氧酶Ti8-Cu2的合成构筑和结构表征
作者通过后修饰合成在MIL-125结构中的Ti8金属氧簇节点上成功构筑了[Cu2(OH)2]活性中心，并验证了在修饰过程中MOF结构和形貌的稳定（图2）。在助还原剂的存在下，MOF人工酶Ti8-Cu2可以在室温常压条件下高效地催化一系列直接利用O2作为氧化剂的单加氧过程，包括环氧化（epoxidation）、羟基化（hydroxylation）、Baeyer-Villiger氧化和磺化氧化（sulfoxidation），同时展现出很好的底物适应性和选择性（表1）。
通过控制金属中心的负载量（loading），作者进一步合成了具有单核铜的MOF人工酶Ti8-Cu1。一系列谱学表征证实了Ti8-Cu2中的双核铜活性中心[Cu2(μ-OH)2]和Ti8-Cu1中的单核铜中心（图3）。在相同反应条件下，双核人工酶（Ti8-Cu2）具有高出单核人工酶（Ti8-Cu1）17倍的初始催化转换效率（turnover frequency）。通过DFT计算发生在MOF人工酶上的O2活化和底物氧化的反应能量变化，作者进一步揭示了MOF人工酶上的单加氧反应过程（图4）。相比于单核铜辅因子，双核铜活性辅因子可以更好地促进O2在金属中心上的结合和活化，具有更低的活化自由能，因而表现出更好的反应活性。
图3. MOF人工单加氧酶Ti8-Cu2和Ti8-Cu1的活性中心结构表征
图4. 在含有单核或双核铜活性中心的MOF人工酶上的O2活化和底物氧化过程
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的共同第一作者是芝加哥大学博士研究生冯轩宇和宋洋。
Rational Construction of an Artificial Binuclear Copper Monooxygenase in a Metal–Organic Framework
Xuanyu Feng,† Yang Song,† Justin S. Chen, Ziwan Xu, Soren J. Dunn, Wenbin Lin*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c11920
林文斌教授于1994年在美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系获博士学位。1994至1997年在美国西北大学从事博士后研究。1997年至2001年在美国布兰迪斯大学化学系任助理教授。2001年到2013年任职于美国北卡罗来纳大学教堂山分校，并于2011年被聘为Kenan 杰出教授。2013年起担任美国芝加哥大学化学系James Frank教授席位。系中国科学院海外顾问组成员，香港研究资助委员会自然科学部委员(2012-2013年度兼任主席)，美国国立卫生研究院 NANO Study Section 常务会员。2011年入选美国科学促进会会士(AAAS fellow)。
林文斌教授所领导的研究团队是国际上最早进行理性设计合成金属－有机框架材料的团队之一，主要研究领域为功能材料、手性催化、光催化、纳米医学及化学药物设计等。林文斌教授研究组在2005年首次成功开发出有高手性选择性的金属有机框架化合物不对称催化剂，同时在利用金属有机框化合物发展非线性光学材料及人工光合作用方面的研究走在国际前列，所发展的具有二阶非线性光学性质的金属有机材料是是最早进行晶体工程方法控制金属有机化合物的尝试之一。近年来，林文斌教授团队创造性地开发了多种基于金属有机框架纳米粒子的生物可降解性、高药物载量以及分子可调控性的新型纳米抗癌药物并率先报导了局部纳米药物递送用于局部免疫激活与系统性免疫治疗相结合的癌症治疗新思路。为了推动相关产品的临床转化，林文斌教授创立了名为Coordination Pharmaceuticals的生物医药公司，目前已有三种药物开始临床I期研究。
林文斌教授目前已在包括Nat. Chem., Nat. Biomed. Eng., Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Chem, Angew. Chem. Int. Ed等世界顶级杂志上发表近400篇文章，文章被引用超过56000次 (h-index ≥113) ，同时他还担任多本著名杂志的顾问，比如Chem. Sci., Chem. Mater., ACS Catal, Inorganic Chemistry Frontiers 和Asian J. Org. Chem.等，林文斌教授在科研工作中取得的卓越成就，使其于2009年入选由发表文章影响因子确定的1999-2009年度全球“十大化学家”(“Top ten chemists”，by Thomson Reuters)。
http://www.x-mol.com/university/faculty/1445
http://linlab.uchicago.edu/index.html
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