最近几十年，过渡金属催化的C-C键活化得到了巨大的发展，这不仅因为该过程代替了传统有机化学中的官能团转化，还实现了绿色、原子经济性的化学过程。事实上，在C-C键活化过程中通常需要导向基（directing groups，DGs）来加快金属插入的速率并控制其区域选择性。尽管“持久性”导向基（“permanent” directing groups）已广泛用于C-C键活化，但是“临时”导向基（“temporary” directing groups，TDGs）或许有更大的用途，毕竟可以省去DG的安装和脱除步骤。1999年，Chul-Ho Jun教授课题组通过与2-氨基-3-甲基吡啶缩合成相应的亚胺来活化酮底物（图1A，J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 880），并且这种方法已由董广彬教授课题组大力发展，用于环丁酮的C-C键活化（Nat. Chem., 2014, 6, 739）。相比之下，将TDGs用于三元碳环（如环丙烷）的区域选择性环化还尚不完善，最相关的也许就是John Montgomery教授课题组在镍催化的（3 + 2）环加成反应中利用环丙醛衍生的亚胺作为DG（Org. Lett., 2007, 9, 3885），但是该反应中DG的安装和脱除都需要额外的步骤。
近年来，英国布里斯托大学的John F. Bower教授课题组致力于开发三元碳环的C-C键活化（Chimia, 2018, 72, 595），但是该过程仍面临以下挑战：（1）C-C键活化的区域选择性难以控制；（2）金属杂环丁烷的不稳定性会导致β-H消除。为了解决这些问题，他们开发了由DG控制的羰基化过程（图1B），并实现了多组分环加成、杂环化和多环化反应，其中铑杂环戊酮I是由氨基环丙烷1（及相关物种）生成的，后者具有很高的区域控制能力。在此基础上，他们利用不寻常的缩环过程（ring contraction）实现了氮杂环丙烷C-C键活化的羰基化（图1C），生成了多种γ-内酰胺。该反应的关键在于异氰酸酯衍生的TDG的安装和脱除，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 研究背景及本文的工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
先前的研究已经证明1aa的羰基杂环化在100 °C下反应会生成2aa和3aa（比例为20：1，图2A）。在此过程中，最初生成的铑杂环戊酮 I'经II转化为III，后者分别通过β-H消除和质子脱金属化生成2aa和3aa。当该反应在130 °C下进行时，未观察到3aa，而是形成内酰胺4a以及预期的产物2aa（比例为1：8，图2B）。将2aa置于反应条件下仅仅是分解，并没有形成内酰胺4a。但是，将反应完的粗混合物氢化还原时（即一锅法还原2aa的烯烃单元），竟能以75％的分离收率得到内酰胺4a。研究表明内酰胺4a源于3aa而不是2aa。有趣的是，N-H体系3b在加热时没有发生缩环。为了提高该过程的整体效率，作者对反应条件进行了优化。将R基从Bn转换为c-Hex可提高内酰胺4a的收率和选择性。值得一提的是，将反应物改为硫脲1ad时，内酰胺4a的收率显著提高（68％），且未观察到3ad的C4-C5不饱和衍生物。硫脲单元可通过环丙胺5a与异硫氰酸酯6反应原位安装，并将所得的混合物直接置于羰基化条件下，以70％的收率得到内酰胺4a，也就是说导向基在一锅法中实现安装并脱除。因为无法避免生成C4-C5不饱和产物，将缩环扩展至取代程度更高的环丙烷1c和1d仍颇具挑战性（图2C）。为此，作者分离了由环丙烷1c和1d形成的烯烃2c和2d，并在缩环前将其还原（Pd/C，H2），从而得到α-和β-取代的内酰胺4c和4d，并且在4c的形成过程中手性保持不变（98:2 e.r.）。
图2. 反应的发现和发展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
鉴于3到4的缩环不同寻常，因此作者使用简化体系3a'对该过程进行了DFT计算（图3），结果揭示了一种能量上可行的协同途径，即N6进攻C2并断裂C2-N1键，从而释放出异氰酸甲酯（ΔG‡＝ 33.5 kcal mol-1），其中N6中心的亲核性是关键，而不饱和体系2a'由于烯烃可能会降低氮孤对电子的亲核性，使得缩环过程具有更高的势垒（ΔG‡= 39.7 kcal mol-1）。该结果与以下观察结果一致，即2aa不经历缩环生成dehydro-4a（或4a）。相反，更常规的逐步加成消除机理（通过四面体中间体进行）在能量上则是不利的。
图3. 计算化学研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
由于目前的研究表明缩环仅在C4-C5饱和的diazepanes中发生，因此作者将脲1e和1f置于羰基杂环化条件下，分别以92％和77％的收率生成2e和2f（图4A），接着将这些产物在高温下置于TFA中，会产生类似Pictet-Spengler的环化反应，从而消除了C4-C5的不饱和键并引发了缩环，得到三环内酰胺4e和4f。另外，作者还进行了一锅法，即在1e/1f完全消耗后直接添加TFA，分别以70％和37％的收率得到4e和4f，而无需分离2e/2f。双取代的环丙烷1g和1h也能以良好的非对映选择性和区域选择性得到目标4g和4h，且在1g反应的过程中手性保持。值得一提的是，二烯基体系1i和1j在140 °C的羰基杂环化条件下也能实现这一转化，分别以51％和47％的收率得到极具挑战性的三环体系4i和4j，并且是单一的非对映异构体（图4B）。在该反应过程中，最初经Rh-催化的环化反应得到的2i/2j可能是经热促进的Diels-Alder环加成反应得到加合物3i和3j，因此缩环可以自发进行，从而得到目标产物。并且反应最好是添加富马酸二甲酯。此外，BHT被用作添加剂来抑制反应过程中二烯底物的自由基聚合。
图4. TDG-介导的串联C-C羰基化过程。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了进一步扩展TDG策略的范围，作者考察了1k的羰基化环化（图5A），最初生成的烷基-Rh（I）物种III'在质子脱金属化前经syn-立体特异性的碳金属化得到3k。因此，铑杂环戊酮充当了一个双功能单元，其亲电性促进了第一次环化，随后的烷基-Rh（I）物种III'的亲核性则促进了第二次环化。当反应在100 ℃下进行时，仅观察到3k。但是，当温度升高至140 °C，仅观察到内酰胺4k，从而证实了缩环过程需要高温。此外，在添加羰基杂环化/缩环过程所需的组分之前，将胺5k与异氰酸环己酯预混合，并将配体改为PPh3，最终以77％的收率得到加合物4k（图5B），且能耐受一系列不同的炔烃，以54-77％的收率得到目标产物4l-4p。为了证实该过程的机理，作者分离出二氮杂环庚烷3k并在140 °C下加热，正如预期的一样，以90%的收率得到缩环产物4k，同时也分离出一种副产物——脲7。随后，作者将5k在苄醇存在的情况下进行反应，以95％的收率分离出氨基甲酸酯8，这一结果与异氰酸环己酯的释放一致。
图5. TDG-介导的串联C-C羰基化及重要发现。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
John F. Bower教授课题组证明了简单易得的异（硫）氰酸酯可以作为氨基环丙烷C-C键活化羰基化过程中的临时导向基，从而可以利用该方法直接制备复杂的γ-内酰胺。该反应以不寻常的缩环过程为基础，并通过了解其关键的机理特征，开发出利用经典反应性或关键的铑杂环戊酮中间体的串联过程。这些研究不仅证实了基于TDG的C-C键活化策略，也是首个不利用羰基缩合和亚胺水解进行TDG安装和脱除的策略。
Carbonylative C−C Bond Activation of Aminocyclopropanes Using a Temporary Directing Group Strategy
Gang-Wei Wang, Olga O. Sokolova, Tom. A. Young, Ektor M. S. Christodoulou, Craig P. Butts, John F. Bower
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 19006-19011, DOI: 10.1021/jacs.0c08973
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