如何构建靶向分子的新颖、高效和多样性是学术界和工业界一直广泛关注的问题。由于价态的固有活性和复杂性，硫的选择性和精确活化是一项艰巨的挑战，激发了合成界的长期努力。α-酰氧基硫化物是药物和农用化学品中的重要结构片段（图1），经典的Pummerer反应已成功地使用亚砜为起始原料来制备这种结构片段。但是经过100多年的发展，苛刻的条件、有限的底物范围和对挥发性、高毒性和高腐蚀性活化剂的过度依赖仍然在限制着这类的反应。从合成化学的角度来看，碳氧键的构建在α-酰氧基硫化物的合成中至关重要（图1），所以，硫化物和羧酸可看作是合成α-酰氧基硫化物的理想砌块分子。
电化学这种无需外部氧化剂合成手段在C-H/X-H交叉偶联反应中已经有了广泛的应用，被认为是最理想、最具原子经济的方法。自1986年以来，Fuchigami小组成功开发一系列的连有吸电子基团的乙基芳基硫化物的阳极氧化氟化反应，这为含硫化合物的电化学转化提供了可行的平台。上述研究主要集中在连有吸电子基团的乙基芳基硫化物上，底物范围受到一定程度的限制，直至今日，活性较低的硫化物的α-碳氢键的选择性官能化策略仍然是一个巨大的挑战。例如，在氧化剂的存在下，硫化物总是很容易被氧化成亚砜或砜类化合物。除此之外，硫化物的区域选择性碳氢键活化也是不可避免的困难，因为硫化物含有多个具有相似性质的C(sp3)-H键。武汉大学的雷爱文教授长期致力于电化学的有机合成方法学，近期他们在JACS 上面报道了电化学条件下硫化物α-C(sp3)-H与羧酸O-H的交叉偶联反应（图1），实现了α-酰氧基硫化物的自组装、可扩展且具有良好区域选择性的合成，其中包括氨基酸、生物多肽以及药物分子在内的150多种底物。该电化学策略还被成功地拓展到其他不同的亲核试剂，提供了α-硫碳氢键活化官能化的通用方法。同时他们还进行了一系列实验来研究该反应机理的更多细节。结果表明，甲醇的加入促进了反应底物的自组装，这是该反应的区域选择性和例外广泛范围的关键。
图1. (a) Pummerer重排反应（b）α-C(sp3)-H电化学氧化官能团化反应
为了进一步探究反应机制，作者分别进行了循环伏安法测试、DFT计算、同步辐射实验以及KIE实验。根据这些实验的结果，作者提出反应机理如下，如图2所示，在甲醇的作用下，醋酸团簇分离，硫醚、醋酸与甲醇形成新的结构II。硫原子与醋酸之间的氢键有助于硫醚的氧化，加速了硫自由基阳离子III的形成。随后，甲醇从位阻较小的一侧捕获质子以优异的选择性得到IV。之后发生质子与电子转移得到硫鎓离子，硫鎓离子由于强亲电性被醋酸进攻得到最终产物。阴极则发生析氢反应。
该反应有着非常广阔的底物适用范围，特别是可以用于对氨基酸和药物分子的后期修饰。如图3所示，一系列α-氨基酸衍生物在室温(65-73)下可以发生碳氢键酰氧基化。此外，β-和γ-氨基酸也被证明是相容的，以高产率(74-76)形成相应的产物。众所周知，羧基广泛存在于天然产物、药物和农业化学化合物中。有趣的是，布洛芬、洛索洛芬和氟比洛芬(用于治疗炎症)与羧酸反应稳定，在室温(80-82)下以良好的产率得到了所需的产品。脂质调节剂，如环丙贝特和苯扎贝特，也被证明是合适的偶联伙伴(83和88)。化合物86可以从霉酚酸酯中获得，霉酚酸酯是一种主要的免疫抑制剂，用于预防和治疗移植器官的急性排斥反应。此外，新的抗癫痫药——N-Boc加巴喷丁也在标准条件下进行了监测，并显示出良好的效果(87)。其他含有羧基的药物，如乙酰丙酸、阿司匹林、丙磺舒和去氢胆酸也可以很好的兼容该反应(78、79、83和85)，进一步突出了这种合成方法在现代药物研究中的效用。
为了进一步研究这种电化学酰氧基化反应对快速形成复杂分子的作用，他们将含有甲基硫醚的化合物安装在一系列天然分子和药物上。如图4所示，表现出了优异的官能团耐受性和产率。药物（121-126）、氨基酸（127-129）和糖苷（130）的片段适用于此方案，这表明含甲基硫醚的化合物可以用作羧酸和药物之间的良好连接基，并且这种策略具有很大的意义，在药物追踪中具有潜在的应用。此外，该方案对二肽类化合物的耐受性良好（132）。
作者为了探究这种电化学碳氢键官能团化的普适性，将亲核试剂推广到了如苯并三唑衍生物（唑化）、醇（醚化）和乙酸铵（酰氧基化），如图5所示。烷基和芳基硫化物和甲硫氨酸衍生物（153）可以与苯并三唑衍生物稳定反应，得到相应的产物（143-153）。此外，作者还研究了伯醇（154）、仲醇（155）和叔醇（156）的反应性，甲醇可以以60%的产率（154）提供所需的交叉偶联产物。然而，由于空间位阻，当异丙醇和叔丁醇作为偶联组分时，产率明显下降。最后，乙酸铵也成功地用作有效的亲核试剂，以63%的产率提供产物。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是武汉大学王华敏博士，博士研究生何萌以及硕士研究生李永利。
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Electrochemical Oxidation Enables Regioselective and Scalable α-C(sp3)-H Acyloxylation of Sulfides
Huamin Wang, Meng He, Yongli Li, Heng Zhang, Dali Yang, Masanari Nagasaka, Zongchao Lv, Zhipeng Guan, Yangmin Cao, Fengping Gong, Zhilin Zhou, Jingyun Zhu, Supravat Samanta, Abhishek Dutta Chowdhury, Aiwen Lei*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 3628–3637, DOI: 10.1021/jacs.1c00288
雷爱文，武汉大学化学与分子科学学院教授，武汉大学高等研究院副院长。2000年于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，2000年9月至2003年8月，美国宾夕法尼亚州州立大学博士后。2003年8月至2005年3月美国斯坦福大学研究助理。2005年3月回国到武汉大学化学与分子科学学院。2010年，获国家杰出青年基金；2014年，教育部特聘教授。现任武汉大学高等研究院副院长。研究方向：氧化偶联反应以及金属有机化学机理。
https://www.x-mol.com/university/faculty/13557
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