有机叠氮化合物，不仅可以作为有机合成中重要的中间体参与一系列的转化，同时也在材料、生物、医药等领域应用广泛。通过烯烃的双官能化引入叠氮基团，是一种高效合成有机叠氮化合物的手段。该方法主要分为两种途径，一种是已经发展较为成熟的离子型加成（图1A）；另一种则是通过自由基加成实现烯烃的叠氮官能化（图1B）。虽然目前关于烯烃的自由基叠氮化已有许多报道，但是绝大多数都是消旋体，实现烯烃的不对称自由基叠氮化仍然存在较大的挑战。手性金属-叠氮物种可以有效地用于构建手性叠氮化合物（图1C）。此前，四川大学冯小明课题组通过离子型加成途径实现了α,β-不饱和羰基化合物的卤叠氮化反应，在反应过程中检测到Fe-N3物种的生成（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13414−13419; Org. Lett., 2019, 21, 1170−1175）。
近日，四川大学冯小明课题组（化学实验部分）与北京大学深圳湾实验室吴云东课题组（理论计算部分）合作，使用手性双氮氧/铁(II)配合物（冯催化剂），实现了α,β-不饱和羰基化合物的不对称自由基碳叠氮化以及双叠氮化反应。同时，通过机理研究以及DFT计算，提出了反应机理以及叠氮基团的转移历程。
该反应表现出优异的底物普适性。一系列芳环、杂环取代的烯酮、烯酰胺均能以较高的对映选择性转化为相应的三氟甲基叠氮化产物。同时，全氟烷基碘代物和烷基过氧化物也可以作为理想的碳自由基前体，得到一系列烯烃的碳叠氮化产物（图2）。
该反应还可以扩展至烯烃的不对称自由基双叠氮化反应（图3）。使用benziodoxole B13作为氧化剂，将TMSN3的用量增加到4当量后，能以较好的收率及对映选择性得到一系列双叠氮化的产物（E1-E14）。
根据控制实验以及机理研究，作者提出了可能的反应机理（图4）。首先，手性双氮氧配体与Fe(OTf)2原位生成手性Lewis酸催化剂I。该催化剂与TMSN3发生配体交换得到II，随后被Togni试剂氧化，生成三氟甲基自由基和中间体III。在这一步骤中，底物A1与催化剂配位发生在氧化之前或之后均有可能。三氟甲基自由基加成到烯烃的端位得到自由基中间体IV。最后叠氮基团从Fe(III)转移至自由基，生成最终产物D1，释放出催化剂。
在该反应中，手性控制的关键步骤即在于叠氮基团转移这一步。为了深入了解叠氮基团转移过程，作者进行了DFT计算（图5）。与以往的报道中金属-叠氮物种参与反应时均为末端N3原子进攻不同，作者通过计算发现在该反应中Fe(III)-N3物种通过里端N1进行转移时，能量最低仅为6.0 kcal/mol。若经过末端N3原子进行反应，能量则高达17.9 kcal/mol。反应过渡态TS-N1-(S)中，叠氮基团与配体上的金刚烷基存在弥散相互作用力，进一步稳定了该过渡态，使得反应更倾向于经历TS-N1-(S)，最终得到S构型的产物。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，四川大学博士研究生刘雯及深圳湾实验室副研究员蒲茂坪为该文章的共同第一作者。
Iron-Catalyzed Enantioselective Radical Carboazidation and Diazidation of α,β-Unsaturated Carbonyl Compounds
Wen Liu, Maoping Pu, Jun He, Tinghui Zhang, Shunxi Dong, Xiaohua Liu*, Yun-Dong Wu*, and Xiaoming Feng*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 11856–11863, DOI: 10.1021/jacs.1c05881
冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，国家人事部等七部委“新世纪百千万人才工程”入选者，教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队学术带头人，教育部《跨世纪优秀人才培养计划》入选者，国务院学位委员会学科评议组成员，四川大学学术委员会委员，四川大学学位委员会委员，中国化学会有机化学学科委员，任Angew. Chem. Int. Ed. 、Advanced Synthesis & Catalysis、Asian Journal of Organic Chemistry、Synlett、Synthesis、Chinese Chemical Letters、应用化学、结构化学顾问编委，任《化学学报》副主编、任Chemistry–An Asian Journal、《有机化学》、《无机化学学报》编委。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。独立工作至今已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Nat. Commun., Chem. Sci., Chem. Eur. J., Org. Lett.等刊物上发表论文400多篇。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》。2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获药明康德“生命化学奖”二等奖；获中国化学会有机化学委员会颁发的“有机合成创造奖”、获全国优秀博士学位论文指导教师荣誉称号；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）；2013年当选中国科学院院士；2014年当选英国皇家化学会会士；2016年获中国化学会“手性化学奖”；2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），何梁何利基金科学与技术进步奖，四川杰出人才奖；2020年获陈嘉庚科学奖化学科学，全国创新争先奖奖章，全国杰出教学奖，四川省科技杰出贡献奖。
https://www.x-mol.com/university/faculty/12766
https://www.scu.edu.cn/chem_asl/
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