不对称C(sp3)-H官能团化是有机合成的一个持续挑战。那么，自由基型的不对称C(sp3)-H官能团化反应能否为这一挑战打开新的突破呢？近日，厦门大学的霍浩华教授团队通过镍和可见光协同催化的策略，报道了一例高效的苄位不对称C(sp3)-H官能团化反应用于合成α-芳基酮和酯。
手性α-芳基酮，是一个非常重要的药效官能团，广泛存在于药物分子中，例如布洛芬（Ibuprofen）和萘普生（Naproxen）。虽然含有α-季碳手性中心的芳基酮的不对称合成已经有较多报道，但是相应的具有α-叔碳手性中心的芳基酮的高效不对称合成依然极具挑战性，因为相对活泼的叔碳手性中心很容易发生外消旋化。针对此类化合物的不对称合成，目前的主要方法包括过渡金属催化的活泼金属试剂和酰基卤代物的交叉偶联反应、酰基卤代物和苄基卤代物的还原偶联反应、芳香烯烃和酰基亲电试剂的还原偶联反应（图1a）。这些方法高度依赖于活泼金属试剂、预制备的活泼酰基卤代物、当量还原剂的使用，步骤经济性、官能团兼容性和操作简便性都有待进一步的提高。
图1.过渡金属催化的不对称合成α-芳基酮。图片来源：Nat. Commun.
近年来镍和光协同催化的交叉偶联反应受到广泛关注，为新型自由基型C-H官能团化带来了新的思路，然而相应的不对称转化依然具有巨大挑战（图1b）。针对以上挑战，厦门大学霍浩华教授团队在前期工作的基础上（JACS, 2020, 142, 19058），将基于“溴自由基介导的C-H活化策略”和“羧酸的原位活化策略”的双重活化策略成功拓展至苄位sp3 C-H键，在镍和光的协同催化下，实现了首例不对称苄位C(sp3)-H的酰基化反应（图1c）。该方法使用大宗化学品芳香烃和羧酸作为偶联反应试剂，所涉及的所有试剂（手性配体、镍配合物、光敏剂、碱等）都是商品化、简单易得的，具有非常广谱的底物适用范围和官能团兼容性，适用于克级合成和系列药物后期修饰，而且已经应用于药物氟比洛芬（Flurbiprofen）和青蒿琥酯（Artesunate）的平行合成。特别值得指出的是，该方法不仅仅适用于α-芳基酮的高效不对称合成，在类似的反应条件下，也可以实现芳香烃和氯甲酸苯酯的直接不对称偶联反应高效合成了手性α-芳基酯。
这一研究成果近期发表于Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-23887-2）。论文的第一作者是厦门大学的博士研究生环磊桃和束晓敏。
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Asymmetric benzylic C(sp3)−H acylation via dual nickel and photoredox catalysis
Leitao Huan, Xiaomin Shu, Weisai Zu, De Zhong & Haohua Huo
Nat. Commun., 2021, 12, 3536, DOI: 10.1038/s41467-021-23887-2
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