含氮杂环（例如吡唑）是很多药物开发的核心骨架，是众多合成方法的灵感来源（图1A）。将吡唑加成到双键上是一种极具有原子经济构筑C-N的方法。1,3-二烯是理想的构建砌块，是许多工业应用的原料，包括聚合反应。在1,3-二烯的不对称氢胺化反应中，苯胺（Hartwig组）、仲胺（Dong组和Malcolmson组）和伯胺（Mazet组）的应用已经取得了一定进展。与这些胺（在Mayr scale上亲核性N = 13-18）相比，吡唑更具有挑战性，因为其亲核性较低（N = 9.6）。吡唑中含有两个可参与反应的氮原子：吡咯型氮和吡啶型氮。吡唑与不对称二烯的偶联理论上可提供32种异构体产物（图1B）。在Rh或Pd的催化下，Breit团队使用吡唑实现了对联烯的对映选择性氢胺化（图1C）。与该研究的同时，中科院大连化学物理研究所陈庆安课题组报道了Pd催化的异戊二烯氢胺化反应。通过使用吲唑和吡唑，得到了非手性或外消旋产物（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 8321, 点击阅读详细）。
近日，北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学与化工学院杨小会课题组、美国加州大学欧文分校（UC Irvine）化学系Vy M. Dong课题组以及美国默克公司（Merck & Co., Inc.）合作首次报道了吡唑和1,3-二烯的不对称加成反应。在前期1,3-二烯氢胺化反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1774; 139, 14049）研究的基础上，作者首先采用Rh催化剂进行研究，选择吡唑（1a）和1-苯基丁二烯（2a）作为模型底物，但未观察到预期的反应性。相反，在Pd催化下，当使用一系列非手性双膦配体时，获得了所需的烯丙基化吡唑（3aa）。在筛选不对称配体（L1-L8）时，作者发现MeO-BIPHEP配体给出了最好的结果（图2）。
在获得最佳配体后，作者考察了吡唑的适用范围（图3）。一般来说，烷基化吡唑可以得到高对映选择性和区域选择性的产物。取代基的电性对产物的对映选择性和区域选择性的影响可以忽略不计。但是，吸电子取代基表现出更缓慢的反应性，需要更长的反应时间（3ad-3af, 3aj）或更高的温度（3ag, 3ah）才能获得较好的产率（64-86%）。尽管有氧化加成到芳卤键中竞争性反应的可能性，但该反应可以得到卤化产物（3ad和3ae）；并没有观察到氧化加成副产物。给电子取代基更容易反应且反应时间更短（3ai, 69%, 89:11 er）。其他不对称吡唑能提供中等至良好的N1:N2区域选择性（3ak-3am, 11:1-20:1 rr）。N1:N2区域选择性有利于在空间位阻小的氮原子上进行烯丙基化。已知吡唑互变异构发生在溶液中；例如，根据NMR，5-Me吡唑（1k）以接近1:1的3-和5-取代吡唑比例存在。尽管存在互变异构体，但作者观察到形成3ak的选择性很高，这表明互变异构化发生得比C-N键形成更快。
除了吡唑底物外，其他几种唑类在标准条件下也表现出良好的反应性。1H-1,2,3-三氮唑（3an）得到了70%的产率和91:9 er，具有高区域选择性（>20:1 rr，>20:1 N2:N1）。1H-苯并三唑、1H-吲唑以及2-丁基-1H-咪唑与1,3-二烯（2a）的偶联提供了相应的烯丙基化唑（3ao、3ap和3aq），具有良好的反应性和化学选择性。与此形成鲜明对比的是，吡咯没有表现出反应性，这一结果支持了作者对机理的假设（见下文）。
接着作者考察了1,3-二烯的适用范围（图4）。研究发现，芳基二烯上的不同取代可以得到一系列手性烯丙基吡唑3ba-3ka（31-95%，>20:1 rr，89:11-96:4 er）。富电子甲氧基取代（3ba、3fa和3ha）和缺电子氟取代（3ea）1,3-二烯反应良好。相比之下，由于存在氧化加成到 C-Cl键竞争性反应的情况，氯代苯基二烯2d 的产率仅为31%。空间位阻较大的邻位取代二烯分别以40%和62%的产率得到3ha和3ia中。将杂环取代二烯2j（R1= 2-呋喃基）和2k（R1= 2-噻吩基）转化为3ja，产率为34%，90:10 er，>20:1 rr；3ka产率为95%，93 :7 er和>20:1 rr。烷基取代的1,3-二烯2l的氢胺化以45%的产率、95:5 er和2:1 rr产生烯丙基吡唑3la。环状二烯如1,3-环己二烯（2m）与吡唑（1a）结合以71%的产率和>20:1 rr生成3ma，尽管对映选择性较低，为81:19 er。此外，异戊二烯和月桂烯的氢胺化得到了单一结构异构体的叔烯丙基胺（3na和3oa）。
图4. 1,3-二烯底物适用范围的考察
最后作者提出该反应是通过一个Pd催化的配体到配体的氢转移（ligand-to-ligand hydrogen transfer，LLHT）过程（图5），而非经典的金属-负氢中间体过程。随后通过详细的KIE实验（6A）、氘代标记实验（图6B）、交叉实验（图6C）以及1,3-二烯构型实验（图6D）一系列研究，证实了该反应机理。值得注意的是，去年南开大学资伟伟课题组报道了Pd催化1,3-二烯的不对称氢磺酰化反应，实验和理论计算表明其机理也是一个类似的LLHT过程（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 15860）。
杨小会课题组、Vy M. Dong课题组以及美国默克公司合作发展了1,3-二烯与吡唑的不对称氢胺化反应。该反应可以以优异的区域选择性和对映选择性生成仲和叔烯丙基吡唑。机理研究支持与以前的氢胺化不同的途径：Pd催化的配体到配体的氢转移（LLHT）。这种氢胺化反应可以耐受一系列官能团，并拓展了1,3-二烯的氢官能化反应研究。该工作最近发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
Enantioselective Addition of Pyrazoles to Dienes
Alexander Y. Jiu, Hannah S. Slocumb, Charles S. Yeung, Xiao-Hui Yang*, Vy M. Dong*
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202105679
杨小会，女，中共党员，1987年出生。北京理工大学教授、博士生导师、独立课题组组长（PI），国家海外高层次青年人才以及北京理工大学“特立青年学者”。2010年本科毕业于江苏师范大学化学与材料科学学院化学专业, 导师为姚昌盛教授。2015年博士毕业于南开大学元素有机化学国家重点实验室有机化学专业，师从于中科院院士周其林教授。2016年至2020年在美国加州大学欧文分校（UC Irvine）化学系Vy M. Dong教授课题组进行博士后研究。2020年12月加入北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学与化工学院开展独立研究工作，主要研究方向为金属有机化学、不对称催化、有机合成方法学、生物活性化合物和手性药物合成等。曾获得授权中国专利5项，近年来在国际著名化学期刊上共发表SCI学术论文18篇，其中以通讯作者或第一作者发表11篇，包括J. Am. Chem. Soc.（5篇）, Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）, Chem. Sci.（2篇）和Org. Chem. Front.（1篇）等。研究成果多次被Synfacts和Organic Chemistry Portal等作为亮点评述或专题报道。曾获荣誉与奖励包括南开大学优秀毕业生/三好学生/优秀学生干部/万香优秀研究论文奖/泰达-凯莱英奖学金、国家奖学金以及全国博士生学术年会优秀论文奖等。
杨小会课题组诚聘有机化学专业青年教师（预聘助理教授、预聘副教授和准聘教授，都是事业编制）和博士后数名，解决北京户口，待遇优厚。有意者请发送简历及相关材料至xhyang@bit.edu.cn。
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