炔基取代的手性碳在天然产物和药物分子中广泛存在，炔基还是非常重要的合成子，可以非常方便地转化成其它有用的官能团。因此，构建此类结构具有重要意义。目前，该结构片段的合成方法主要包括：1）以末端炔或硅基炔作为炔基的来源，通过不对称炔基化构建；2）以炔羰基（亚胺）或炔丙基酯作为底物，分别通过亲核试剂对其进行不对称亲核加成或亲核取代的方式构建；3）通过去对称化的方式构建。其中，去对称化的策略有以下优点：反应位点离前手性中心有至少一根键的距离，反应时受到前手性碳周围位阻的影响大大降低，因此在大位阻的季碳构建方面极具优势；不用再考虑反应底物的活性问题，这一难题在酮和醛的不对称炔基化中体现得较为明显，比如前者的活性更低，对催化条件的要求更高；也不用考虑底物中相似基团会造成催化剂无法区分而导致对映选择性差的问题，例如酮羰基两侧的基团相近时，反应的对映选择性难以控制。然而，截止到目前，成功地使用去对称化策略构建炔基取代的全取代手性碳中心的例子还很少。以往的报道集中在金催化的二炔去对称化氢胺化反应和一价铑催化的去对称化[2+2+2]环加成反应，但存在反应模式单一、对映选择性差或底物局限等问题。因此，利用去对称化策略来高对映选择性、底物范围广地构建炔基取代的季碳中心仍然颇具挑战。
近年来，二炔环异构化反应受到了广泛的关注，因其可以从简单的链状原料出发，迅速提高分子的复杂度以快速构建碳环或杂环结构。1, 6-二炔作为一种重要的二炔类型，在环异构化反应方面尚没有不对称例子的报道。
在此背景下，结合近年来该课题组在碳碳三键化学方面的积累（Org. Lett., 2014, 16, 4472; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 9414; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2587; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8452; Org. Lett., 2016, 18, 5208; Org. Lett., 2016, 18, 1322; Org. Chem. Front., 2017, 4, 450; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12405; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8702; Chem, 2018, 4, 1208; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4670; Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 908; Nat. Commun., 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-25594-4），尤其是在最近发展的双核铑催化炔醛不对称转化的体系基础之上（Sci. China Chem., 2020, 63, 1230；点击阅读详细），华南理工大学祝诗发课题组和中南大学陈凯博士合作，发展了新型的双核铑催化的1,6-二炔去对称化环异构化策略，同时构建炔基取代的氮杂季碳中心和呋喃并二氢哌啶结构（图1）。在这个新型环异构化反应中，醛基不仅仅作为活化基团，同时也参与至产物呋喃环的构建中。计算化学和控制实验证实了反应经历铑卡宾中间体，进一步地，作者成功地培养出了炔醛和双核铑的络合物单晶，极大地帮助更深入地理解反应的活化模式。
作者以1a作为模板底物对反应条件进行了探索。金、铂、铜和钯等催化剂都无法催化1a的环化过程（entries 1-4）。当选用特戊酸铑时，室温条件下1a可以71%的产率顺利地转化得到2a（entry 5），经过对手性双核铑催化剂的种类、溶剂、浓度和温度等因素筛选后（entries 6-18），确定最佳条件为：1 mol% Rh2(R-PTAD)4 作为催化剂，1,2-二氯乙烷作为溶剂，浓度为0.1 M，25 ℃反应48 h（entry 19）。
在最优条件下，作者对反应的底物进行了考察。如图3所示，在标准条件或者调整后的条件下，R2是各种烷基、硅基、芳基取代的底物大多都能以较好的收率和对映选择性得到对应的目标产物（2a-o），当R2是富电子芳基时，由于[4+2]副反应的发生，造成产率明显的下降（2k-l）。R1基团是不同的芳基和烷基时，大部分也都能很好地兼容（2p-ab）。以醚桥连接的二炔作为底物时，使用作者新发展的新型双核铑催化剂可获得中等的产率和对映选择性（2ac），而延长二炔的链长时反应不发生（2ad）。当R1和R3均为氢时，各种官能团均能够很好地兼容，得到无手性中心的产物（2ae-aj）。
随后，作者进行了克级反应并将所得的产物2d进行了多样的衍生化（图4）。如选择性脱硅、还原、A3反应、偶联、溴化以及Click反应等过程均能够顺利地进行，而且手性基本保持（3a-g）。除此之外，作者还成功地将2b与药物分子或其衍生物进行组装（3h-m）。
接下来，作者通过计算化学和控制实验对反应的机理进行了探究。DFT计算结果（图5a）表明整个环异构化过程经历了协同的[3+2]环化过程得到铑卡宾中间体IIae，该步是决速步且反应能垒较低（16.9 kcal/mol），释放能量大（37.9 kcal/mol），是动力学和热力学均有利的过程，这主要是由于[3+2]过程形成了芳香性的呋喃环。铑卡宾中间体IIae随后发生1,2-氢迁移，释放26.6 kcal/mol能量，同样是热力学非常有利的过程。作者也对其它可能的路径进行了计算，但均不及上述过程有利。另外，仔细对过渡态TS1ae分析可发现（图5b），与炔基相连的亚甲基和醛基上的氢与羧酸铑配体中氧原子的距离均小于氧原子和氢原子的范德华半径之和2.72 Å，说明可能存在非经典的弱氢键作用。
紧接着，作者进行了机理探究实验（图6），以炔丙位被氘代的底物1ae-D作为原料进行反应，氘发生了100%的转移，这说明反应确实经历了分子内1,2-氢迁移过程（式1）。作者尝试对铑卡宾中间体进行捕捉，发现在标准条件下外加5当量对甲基苯乙烯，1,2-氢迁移过程完全被抑制，得到了分子间环丙烷化产物5a（式2）。除此之外，根据计算结果，该环异构化反应是能量上有利的过程，因此他们进一步设计了更为刚性的苯并二炔底物4b和4c，发现在适当升温的条件下，反应同样能够顺利地进行（式3-4）。他们也初步尝试做上述分子间环丙烷化的不对称，但在手性铑Rh2(S-PTAD)4催化下，对映选择性不佳（式2-4）。如果将醛基替换成酮，底物在升温条件下依然无法转化，说明了醛基的必要性（式5-7）。
考虑到DFT计算中发现了可能的弱氢键作用，作者希望通过晶体结构来进一步确定并帮助理解该反应独特的活化模式（图7）。经多番尝试，他们最终成功得到了苄基取代的炔醛底物和特戊酸铑二聚体形成的配合物的晶体Complex A。底物通过炔基和双核铑进行配位，这与以往报道的炔醛通过羰基氧和铑配位有所不同。对Complex A的晶体数据和核磁数据进行分析发现，双核铑和底物之间属于弱配位。此外，晶体中底物的炔基旁的亚甲基和醛基的氢原子与催化剂羧酸配体的氧原子之间的距离表明，它们之间存在着三重弱氢键。这样的弱配位配合物能够在常规的溶剂挥发条件下稳定分离得到，多重弱氢键在其中可能发挥了重要作用。另外，这些弱氢键的存在也从一定程度上解释了独特的中国式灯笼型的双核铑催化剂在该反应中所表现出的独特催化性能。作者也得到了手性铑Rh2(S-PTAD)4和底物结合的络合物晶体Complex B，发现在由邻苯二甲酰亚胺组成的碗状空腔中的铑配位点与底物存在配位，而另一个位阻更大的配位点则被体积更小的溶剂分子占据，这也为后续的DFT对手性来源的计算提供了信息。这些晶体的结构也让作者思考是否存在双配位双活化的情况，但计算结果表明，单配位时能量上更加有利。
图7. Complex A和B晶体结构及单、双配位模式比较
结合Complex B的结构，作者通过计算对反应的手性控制进行了分析（图8），结果发现炔基末端的取代基位阻对反应的对映选择性有重要影响。
炔基上的取代基越大，两种构型的能量差也越大，反应的对映选择性越好。这从底物拓展中的数据（图9）也可看出，随着基团从氢到硅基的不断增大，反应的对映选择性也逐步提高：32% (H), 86% (TMS), 98% (TBS), 99% (TIPS)。
祝诗发课题组开发了一种新型双核铑催化二炔去对称化环异构化的方法，用于同时构建炔基取代的氮杂季碳中心和呋喃并二氢哌啶骨架。该反应高效，底物适用性较广，高度官能团化的产物可进行丰富的进一步转化。该方法也是首例双核铑催化的分子内二炔不对称环异构化反应。计算化学和控制实验证明了该反应经历了协同的[3+2]环化过程和关键的铑卡宾中间体。过渡态模型和首例炔烃和非含氟羧酸铑的晶体数据揭示了底物和催化剂羧酸配体之间的弱氢键在反应和晶体分离中可能的重要作用。该工作促进了双核铑催化炔烃的不对称转化的进一步发展，同时也为炔烃的活化提供了更多的策略。
该工作的第一作者是华南理工大学博士生吴睿，祝诗发教授和陈凯博士为共同通讯。
Enantioselective Rh(II)-Catalyzed Desymmetric Cycloisomerization of Diynes: Constructing Furan-Fused Dihydropiperidines with an Alkyne-Substituted Aza-Quaternary Stereocenter
Rui Wu, Jiajun Lu, Tongxiang Cao, Jun Ma, Kai Chen*, and Shifa Zhu*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07556
https://www.x-mol.com/university/faculty/16816
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