具有光学活性的α,β-不饱合γ-氨基酸衍生物在有机合成中具有十分重要的运用，这类化合物的制备目前已经取得了显著的进展，但通常得到的产物双键都为(E)-构型，而Z-式的合成更具挑战性。对映选择性的乙烯基卡宾的γ-位N-H键插入反应提供了合成手性α,β-不饱和γ-氨基酸的有效途径，但该反应存在以下难点：第一，乙烯基卡宾的α-和γ-位都具有亲电性，会产生区域选择性加成的混合物；第二，产物双键的顺/反构型受乙烯基卡宾的构象（s-trans或s-cis）、质子转移过程和Z/E异构体的稳定性影响；第三，反应的手性决定步骤不同于发展成熟的α-位N-H键插入过程，且具有更强亲核性的底物胺容易通过其强配位能力抑制手性催化剂的活性。
基于反应机理与前期工作，四川大学冯小明课题组（化学实验部分）与深圳湾实验室吴云东课题组（理论计算部分）合作，利用冯催化剂（特色的手性双氮氧-金属配合物催化剂）实现了乙烯基取代α-重氮吡唑酰胺的高区域选择性与对映选择性的γ-位N-H键插入反应，完成了一系列α,β-不饱合γ-氨基酰胺，尤其是被认为热力学上不太稳定的 Z -式异构体的合成。同时，经过DFT计算，作者提出在反应中催化剂存在一个有趣的四重态到双线态的自旋变化过程。
作者首先以乙烯基取代α-重氮吡唑酰胺A1和二苄胺B1为标准底物进行条件筛选，最终可以66%的分离收率和97%的对映选择性得到γ-位插入产物(Z)-C1，同时以20%的总收率得到γ-位插入产物(E)-C1和α-位插入产物D1的混合物（比例90：10）。从表1中可以看出，不同的金属盐对反应的活性、区域选择性以及对映选择性有较大的影响（entries 3-7）。
在建立了最优反应条件后，作者考察了反应的底物范围（图2）。一系列的仲胺在该体系下都可以得到不错的收率与区域选择性和对映选择性，而产物的Z/E选择性既与亲核试剂有关又与反应时间有关。
基于对仲胺底物扩展的反应结果，作者选用N-甲基苄胺（B2）和3-(苄氨基)丙醇（B8）作为亲核试剂，以获得纯的E-式或Z-式γ-氨基酰胺（图3）。从反应结果可以看出，当重氮具有强吸电子取代基或羰基γ-位有较大位阻时，反应的活性会受到较大的影响；而使用苄基取代乙烯基型α-重氮吡唑酰胺，反应的对映选择性则会大幅度下降。
后续作者也对反应的有用性进行了探究。反应可放大到克级规模，且收率和ee值得到保持。除此之外，产物经过水解、醇解、酯化、还原以及硫杂迈克尔等反应可以得到相应的对映选择性保持的衍生产物。
为了深入了解反应机制，作者以α-重氮吡唑酰胺A1和二苄胺B1为参照反应，进行了一系列控制实验和原位红外实验。并提出E-式产物应该是由相应的Z-式产物在反应体系下经由Michael/retro-Michael过程生成的。
最后，作者提供了DFT计算以解释该反应的高区域选择性和对映选择性，并且揭示了在此过程中催化剂的自旋态变化。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，四川大学博士研究生杨玮及深圳湾实验室副研究员蒲茂坪为该文章的共同一作。
Enantioselective Formal Vinylogous N–H Insertion of Secondary Aliphatic Amines Catalyzed by a High-Spin Cobalt(II) Complex
Wei Yang, Maoping Pu, Xiaobin Lin, Min Chen, Yanji Song, Xiaohua Liu*, Yun-Dong Wu*, and Xiaoming Feng*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 9648–9656, DOI: 10.1021/jacs.1c04367
冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任教育部长江学者特聘教授，国务院政府特殊津贴获得者，国家杰出青年科学基金获得者，国家创新研究群体学术带头人，国家人事部等七部委“新世纪百千万人才工程”入选者，教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队学术带头人，教育部《跨世纪优秀人才培养计划》入选者，国务院学位委员会学科评议组成员，四川大学学术委员会委员，四川大学学位委员会委员，中国化学会有机化学学科委员，任Chemistry–An Asian Journal、《有机化学》、《无机化学学报》编委，任Advanced Synthesis & Catalysis、Asian Journal of Organic Chemistry、Current Organic Synthesis、Synlett、Synthesis、Chinese Chemical Letters、《应用化学》、《结构化学》顾问编委。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。独立工作至今已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Nat. Commun., CCS Chem., Chem. Sci., Org. Lett.等刊物上发表论文400多篇。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》。2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）； 2010年获药明康德“生命化学奖”二等奖；获中国化学会有机化学委员会颁发的“有机合成创造奖”；获全国优秀博士学位论文指导教师荣誉称号；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）；2013年当选中国科学院院士；2014年当选英国皇家化学会会士；2016年获中国化学会“手性化学奖”；2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），何梁何利基金科学与技术进步奖；2020年获四川杰出人才奖、陈嘉庚科学奖化学科学奖，全国创新争先奖奖章，全国杰出教学奖，四川省科技杰出贡献奖。
https://www.x-mol.com/university/faculty/12766
https://www.scu.edu.cn/chem_asl/
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