四氢苯并氮杂䓬 [tetrahydrobenzo[b]azepine (THBA)] 结构是很多小分子药物或者活性化合物的分子骨架，例如在售药物托伐普坦 (Tolvaptan)。关于THBA的合成方法有很多报道，但都有局限。钯/降冰片烯协同催化（或称Catellani反应）因其可以高效地完成卤代芳烃的原位和邻位双官能团化，在近年备受青睐。然而，Catellani反应的底物需要是邻位有取代的芳基卤化物，否则难以得到邻位单官能团化产物，这通常被称为邻位局限性（ortho constraint）。克服邻位局限性很重要，例如，许多含THBA的药物都不含邻位取代基。
催化剂结构是调节选择性的最重要的变量之一。芝加哥大学化学系的董广彬教授课题组致力于开发新颖的降冰片烯助催化剂来拓展钯/降冰片烯协同催化。在2018年，他们设计了一种桥头修饰的降冰片烯克服了邻位局限性（Nat. Chem., 2018, 10, 866，点击阅读详细）。可惜的是，桥头降冰片烯在此反应中表现不佳，这是因为该反应所需要的胺基化试剂位阻较大，而降冰片烯的桥头取代基会增加ANP的位阻。因此，该反应的难点是，需要寻找到一个合适的降冰片烯，使得它既能一定程度上促进降冰片烯消除，又不因为位阻太大导致难以与亲电试剂反应，此外还要抑制苯并四元环等副产物。同时，产物的七元环属于中环体系，一旦降冰片烯难以消除，则7-exo-trig更加困难。近日，董广彬教授课题组成功开发了一种新型降冰片烯，它同时满足以上条件，实现了这一困难的转化。
通过筛选，作者发现C7位溴取代降冰片烯（N1）和该课题组之前意外发现的磷芴配体（L1）联合使用，可以以较理想的产率得到目标化合物。值得一提的是，虽然N1是已知化合物，但在此研究之前，研究者往往认为C7取代基（如：甲基）会降低插入活性，从而对反应不利。C7取代降冰片烯作为最佳助催化剂运用在Catellani反应中，此研究尚属首次。该反应的底物广泛，官能团耐受性较好，并且适用于各种复杂分子结构中。从环化产物3a出发，两步反应就得到中间体化合物5，从而完成Tolvaptan的高效半合成。
随后，作者对反应中间体（化合物11）的制备和单晶结构的确认。有趣的是，区别于以前钯和苯环的配位（化合物12），C7位的溴原子可以作为一个L配体和钯配位。此配位或可起到稳定中间体、避免副反应的效果。
进一步，作者通过副产物的分离以及DFT计算证明C7取代的降冰片烯（N1）同时兼备多个特点，可以总结为下表。相比于之前报道的助催化剂，N1更像是一个“全能型”选手，它既可以抑制β-碳消除，又可以抑制苯并四元环，又可以保持ANP活性。而其他降冰片烯虽然各擅胜场，却皆有短板：（1）C2取代降冰片烯（N6）虽然可以更好地抑制苯并四元环副产物，却无法克服邻位局限性；（2）桥头取代降冰片烯（N3）虽然可以更好地克服邻位局限性，却因为位阻原因难以和大位阻亲电试剂反应。因而，在克服邻位局限性方面，N1与N3呈互补关系：N1适用于亲电试剂与亲核试剂相连的两组分偶联，并可以容忍亲电试剂的大位阻；N3适用于亲电试剂与亲核试剂不相连的三组分偶联，但亲电试剂位阻不能过大。
董广彬课题组发展了一种新型C7溴取代的降冰片烯，通过克服邻位局限性，实现了四氢苯并氮杂䓬结构的高效和模块化构建，同时也为含THBA药物分子及其衍生物的合成提供了新的方法。通过实验结合DFT计算，阐明了溴原子在反应中的多种效果。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，该课题组博士后刘鑫为文章的第一作者，王健纯博士为共同通讯作者。
Modular Entry to Functionalized Tetrahydrobenzo[b]azepines via the Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis Enabled by a C7-Modified Norbornene
Xin Liu, Jianchun Wang*, and Guangbin Dong*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c04575
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