硅氮杂环是一类结构新颖的杂环。由于其结构中同时含有药物分子中最重要的元素之一“氮”，以及作为碳原子生物电子等排体的“硅”，因而近年来在含硅药物的研发中正受到越来越多的关注（图1）。（Drug Dev. Res., 2007, 68, 156−163; ChemMedChem, 2008, 3, 152−164; J. Med. Chem., 2013, 56, 388−405l; J. Med. Chem., 2020, 63, 5312−5323）。目前，硅氮杂环的合成策略主要采用链状前体分子的分子内环化反应，例如：1）氮对碳-卤键的亲核取代构建碳-氮键；2）有机锂试剂对硅-卤键的取代构建碳-硅键；3）硅烷对碳-氢键硅基化形成碳-硅键（图2a）。这些方法常常存在反应条件苛刻、官能团兼容性差、产物环骨架单一和难以用于复杂分子的后期结构修饰等问题，所以非常有必要发展硅氮杂环的构建新策略。
作为一种结构独特的小环有机硅物种，3-硅-氮杂环丁烷有望通过扩环的方式从而实现构建硅杂氮环的一种新策略。但是，由于该物种极易水解，因而难以制备，相应的研究至今仍是一个有待探索的领域（Organometallics, 1989, 8, 850−852; Angew. Chem. Int. Ed., 1993, 32, 283−285; J. Organomet. Chem., 1996, 514, 59−66; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 3167−3172）。这一点与制备方便且反应化学丰富的环丁硅形成了鲜明的对比。四川大学华西药学院的宋振雷团队长期致力于新型有机硅试剂及合成子的开发、反应和应用研究。近期，该团队针对3-硅-氮杂环丁烷物质可及性差的问题，开发了一种新颖的前体试剂2a（TsHNCH2Si(Me)2CH2Cl）（图2b）。该试剂是一种性质稳定的白色固体，只需2步且可至少5克级规模的制备。该试剂在碱DBU的作用下可以原位生成3-硅-氮杂环丁烷3a，其随后在钯催化下，通过硅-碳键活化与端炔发生区域选择性的扩环反应，实现了3-硅杂四氢吡啶化合物4的高效合成（图2b）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图2. 硅氮杂环的构建策略：环化（a）、扩环（b）。
如图3所示，反应适用于各种吸电子和给电子基团取代的芳基炔，并以中等至较好的收率得到目标产物（4a-4z），除了4-溴苯乙炔给出的产物（4t）收率较低。值得注意的，反应对于药物分子结构中常见的杂环展现了良好的兼容性，如吡啶（4ab）、喹啉（4ac）、吲哚（4ad,4ae）、苯并呋喃（4ai）、噻吩（4ak）、苯并噻唑（4am）等，收率最高可达76%。不同类型的烷基端炔中的官能团，如醚（4ar-4av）、硫醚（4aw）、手性氨基酸衍生物（4ay, 4ba）、链状（4ax）和环状胺（4az-4bf）、链状和环状酰胺（4bg-4bp），以及不饱和端炔均对反应耐受。反应同样适用于拉电子取代的端炔，如丙炔酸甲酯。虽然产物（4bw）收率不高（32%），但是其在结构上为槟榔碱（GABA transporter inhibitor）和四氢烟酸（agonist at both muscarinic and nicotinic acetylcholine receptors）的硅代类似物，因而有望在含硅的中枢神经类药物的研发中展现潜在的应用价值。该反应良好的适用性还体现在其对各种结构复杂的药物分子的后期官能化上（图4）。除了2a，该团队还展示了硅上含不同取代基的前体试剂分子（2e-2p）。除了双乙烯基取代试剂（2i）外，反应同样能以中等至良好收率得到产物（4cf-4ci, 4ck-4cq）（图5）。
作者与同样来自于四川大学华西药学院的王乾韬教授开展了一系列的理论计算合作。环张力、偶极矩计算以及29Si NMR实验揭示：相对于环丁硅7，3-硅-氮杂环丁烷3c稳定性差、易水解的原因来自于其较大的偶极矩，而非环张力（图6）。另外，详细的1H NMR和31P NMR控制实验揭示：反应催化循环倾向起始于Pd(0)催化剂与端炔配位生成中间体8，然后再与3-硅-氮杂环丁烷3a发生氧化加成生成五元环中间体9。随后炔发生迁移插入得到10，最后还原消除得到产物4，并释放Pd(0)催化剂进入下一催化循环（图6）。
最后，作者对反应产物3-硅杂四氢吡啶4中双键、硅和氮三个不同的位点进行了卓有成效的转化，显示了该方法未来应用场景的多样化（图7）。
综上所述，宋振雷教授团队发展了一种新颖的3-硅-氮杂环丁烷前体试剂，并通过原位制备的方式巧妙地解决了该物种可及性差的难题。在此基础上，作者发展了3-硅-氮杂环丁烷与端炔通过扩环反应构建硅杂氮环的新策略，实现了其在有机合成化学中的首次应用。研究揭示了3-硅-氮杂环丁烷，这一高活性有机硅物种，不仅能够方便制备，而且可以进行有效的化学转化，为其进一步的性质和应用研究提供了重要的思路。研究工作由四川大学华西药学院博士生王万书等共同完成。
3-Silaazetidine: An Unexplored yet Versatile Organosilane Species for Ring Expansion toward Silaazacycles
Wanshu Wang, Song Zhou, Linjie Li, Yuanhang He, Xue Dong, Lu Gao, Qiantao Wang, and Zhenlei Song*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 11141–11151, DOI: 10.1021/jacs.1c04667
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