中枢神经系统功能障碍和紊乱（阿尔茨海默病、帕金森病、中风等）被认为是极度严重的病理状况。在造成巨大的社会和经济负担的同时，中枢神经系统疾病也是开发新疗法的最大市场之一。而在中枢神经系统药物的开发过程中，血液和大脑之间形成的可渗透血脑屏障有效地阻止了98%以上的小分子药物和几乎100% 的大分子药物在大脑中发挥治疗作用。小分子药物由于其便于生产和运输，且易于拓展修改结构，在临床用于治疗中枢神经系统的药物中占据绝大多数。为了使治疗中枢神经系统疾病的小分子药物更多的进入脑部，药物化学家尝试对分子结构进行各种更改与修饰，以提高药物入脑或是减少外排。近日，中国药科大学的孙昊鹏团队总结了近年来修饰小分子结构以提高药物血脑屏障透过率的策略，举例和讨论药物化学家如何平衡药物分子的脑暴露量和其他重要性质（例如活性和代谢半衰期），并借助小分子物质在血脑屏障上的多种运输机制提高脑内药物水平。
小分子物质在血脑屏障上的运输主要由被动扩散，外排和载体介导的胞吞作用组成。药物的被动扩散和外排主要受分子理化性的质影响。在最近几年中，优化药物分子理化性质以提高其血脑屏障通透性以及降低外排率仍是增加脑暴露水平的最广泛、最有效手段。总的来说，提高药物分子血脑屏障通透性以及降低外排率的常用策略有：增加化合物亲脂性，减少氢键供体，删除或替换带负电的原子以降低tPSA，去除碱性基团以降低pKa，以及引入受约束的构象提高分子刚性。
载体介导的胞吞作用近年来也受到了越来越多的关注，一些必需营养物质，如葡萄糖和氨基酸，需要借助载体介导的胞吞作用才能到达大脑。通过连接可被转运蛋白识别的片段设计成前药，低扩散水平的药物被运输入脑内，然后通过有效的酶促生物转化释放活性分子。一种能将药物输送到大脑的有效前药应具备以下特点。(1) 前药在外周循环中应具有足够的稳定性，使药物在进入大脑前能保持前药形式。(2) 该结构必须被转运蛋白识别，与内源性营养素竞争。(3) 前药应可以经过特异性水解，在靶位释放母体药物。此外，还必须考虑安全性。借助载体介导的胞吞作用的化合物最显显著的特征是与营养物质的竞争。因此，此类结构设计策略应注意前药不应影响大脑对必需营养素的需求。
此外，有一些非常新颖的结构设计策略可以将药物靶向大脑。靶向的本质上是一种“锁定”效应。具体来说，药物在全身血液中循环，并通过被动扩散或主动运输进入大脑。然而，交换机制是双向的，这意味着同时进行从大脑到血液的被动扩散或主动传输。具有特殊结构的分子可以被中枢神经系统中的微环境如各种酶转化，一旦进入中枢神经系统，就不能通过血脑屏障向外运输。具有“锁定”功能，前药的运输由双向变为单向，从而提高了大脑中活性药物的浓度。
对于药物化学家来说，血脑屏障透过率的优化绝不仅仅只是单一目的导向的工作，而是需要同时考虑药物分子的脑暴露量和其他重要性质。几乎所有的工作都希望通过不断的尝试找到一种在活性，代谢和大脑暴露方面均表现良好的化合物。因此，结构改造不仅针对一种理化性质，还需要多种策略的组合。事实上，大多数研究使用两种或多种方法来修饰药物。研究人员比较了不同方向上各种修饰的有效性，并评估了它们对药物活性和代谢的影响。然后，选择一种或多种合适的修改。由于在多种策略下的修改，有越来越多的化合物被合成。在体内和体外评估化合物的血脑屏障透过率是一项具有挑战的任务。更高通量的体外评价方法以及更准确的计算机模拟或许能为该领域带来更多的机遇。
Strategies for Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood–Brain Barrier Penetration: A Recent Perspective
Baichen Xiong, Yuanyuan Wang, Ying Chen, Shuaishuai Xing, Qinghong Liao, Yao Chen, Qi Li*, Wei Li*, and Haopeng Sun*
J. Med. Chem., 2021, 64, 13152–13173, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00910
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