环丙烷作为一个具有特殊活性的结构单元，广泛存在于天然产物和重要的生物分子中。在环张力的驱动下，含有环丙烷的分子往往表现出不同的化学反应性，使它们能够作为合成复杂分子和其他合成砌块的多功能中间体。因此，有机化学家一直对其的合成有着浓厚的兴趣，特别是含有张力环丙烷结构的多环化合物构建。近日，常州大学黄海教授和香港科技大学孙建伟教授在该研究领域取得了新突破。
虽然在环丙烷化合物的开发利用方面，科研工作者们已经取得了巨大的成功，但很少有人针对它的合成制定新策略，主要受限于环丙烷环张力对于结构稳定性带来的巨大挑战。因此，到目前为止，获得这些带有环丙烷单元的多环结构在很大程度上依赖于高活性中间体，例如利用重氮卡宾类化合物。其中许多方法是在相对较高的温度下完成的分子内过程，只有这样才能克服反应中可能涉及的动力学和热力学问题。相比之下，在温和条件下利用分子间反应快速合成环丙烷结构的过程仍然很少。在此，作者实现了一种高效的策略，以易得的苯并异吡喃盐和乙烯基硼酸为反应物，在无须经过卡宾中间体的情况下得到复杂的三环骨架。而且该反应是苯并异吡喃盐全新的反应模式。
作者选用3-苯基取代苯并异吡喃底物1a与1-苯基乙烯基硼酸2a作为模板底物，通过大量的条件筛选得出最优反应条件为：10 mol%磷酸二苯酯为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在0 ℃下反应，能以较好的收率得到目标产物3a(图1)。
图1. 最佳反应条件。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最优反应条件下，作者对苯并异吡喃底物的适用范围进行了考察（图2）。结果表明，反应对于各种取代基团，如烷基、羰基、醚基、卤原子、羟基硅醚等都能得到比较好的结果，且对噻吩环也具有很好的兼容性。反应可以在温和条件下以不错的产率得到含环丙烷的三环骨架产物。然而，该条件下，3-烷基取代的苯并异吡喃反应结果并不理想，作者再次进行了条件优化，最终，在100 ℃下，3-烷基取代的苯并异吡喃与硼酸在氯苯溶液中反应4 h可以得到较好的结果（图3）。
图2. 3-芳基苯并异吡喃的适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图3. 3-烷基取代苯并异吡喃的适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了解释反应中非同寻常的碳碳键形成过程，作者提出了可能的机理：在酸的活化作用下，苯并异吡喃底物1会经历甲氧基离去基团的消除得到苯并异吡喃盐A，同时，离去的甲氧基活化硼酸形成硼化合物B。接着，活化后的中间体A和B发生[4+2]环加成反应得到关键的双环氧鎓盐中间体C，通常情况下，这类双环氧鎓盐的氧桥环会断裂，但在该反应中，该过程并没有发生，与而代之的是亲核的硼酸盐进攻氧鎓盐的亲电碳位点从而完成了碳碳键的构建，形成了最终的环丙烷张力环结构单元（图4）。作者认为，该过程实现了苯并异吡喃盐的新的反应性。在该机理下，也可以解释3-烷基取代的苯并异吡喃反应性较低的原因，相对于芳基来说，烷基不易稳定氧鎓盐，因此反应较难发生。此外，对于该反应，1-芳基乙烯基硼酸至关重要，若使用2-芳基乙烯基硼酸，反应将获得完全不同的二氢萘产物5，这表明烯基硼酸上芳基所导致的[4+2]环加成的区域选择性，对该过程也十分重要（图5）。最后，作者以二羰基化合物6为底物进行了控制实验。在标准条件下，其与2a也能以67%的产率形成产物3a（图6）。作者认为，在酸催化下6可以转化为6'，从而得到苯并异吡喃盐中间体。
图4. 作者推测的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图5. 2-芳基乙烯基硼酸与苯并异吡喃盐的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图6. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
同时，由于反应由磷酸实现催化，作者希望使用手性磷酸催化使得反应可以对映选择性地构建产物，在多番尝试后他们发现，使用带有9-菲基取代的BINOL磷酸时，1a和2a可以以55%的产率，69%的ee值得到对映体富集的产物3a（图7）。
图7. 不对称催化的初步研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
随后，课题组对反应的实用性进行了研究。在Pd/C催化氢化条件下，4a中的氧桥环和环丙烷都经历了裂解和开环，形成了带有季碳四元立体中心的四氢萘7（图8）。相反，当以B(C6F5)3为路易斯酸，以Et3SiH为还原剂，三环产物仅发生氧桥环的选择性裂解以良好至优异的产率得到多取代的带有硅氧基的环丙烷化合物8−12。众所周知，带有硅氧基的环丙烷化合物在有机合成中有着广泛的应用，它们是有价值的高能量的烯醇负离子的重要前体。
图8. 产物转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
综上，作者开发了一种新的策略，可以避免采用不稳定的卡宾物种，在温和条件下方便地获得含有环丙烷的多环结构。同时这一过程也代表了苯并异吡喃物种的新反应。使用（1-芳基）乙烯基硼酸作为反应物对环加成的区域控制至关重要，环加成为环丙烷的形成奠定了基础，并作为这种新反应的来源。产物是其他有价值的合成砌块的前体，包括带有硅氧基的环丙烷。以手性磷酸为催化剂的初步研究表明，该方案有可能扩展到不对称合成对映体富集的环丙烷化合物。
上述研究成果近日发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，第一作者为常州大学硕士生刘舒暄。
A Mild Intermolecular Synthesis of Cyclopropane-Incorporated Tricyclic Skeleton: Unusual Reactivity of Isobenzopyryliums
Shuxuan Liu, Hui Qian, Tianyu Zhang, Hongling Xie, Zhengyu Han, Wengang Guo, Hai Huang, Jianwei Sun
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202108258
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