氮杂环化合物广泛应用于制药、材料科学、催化、化学传感器等科学技术领域。其中吡啶环是最为常见的核心结构单元。因此，寻找能使氮杂环中吡啶环选择性官能化的新策略具有重要意义，因为它为获得具有新颖结构、性质和应用的氮杂环提供了有用的途径。除传统的亲电取代反应（如硝化和磺化）之外，近年发展的芳香氮杂环C–H官能化为实现这一目标提供了有效的方法。然而，相比这些芳香体系得以保留的化学转化方法，芳香氮杂环的去芳构化官能化仅有几例聚焦于活性吲哚为底物的报道，而反应性差的氮杂芳烃的去芳构化官能化仍然是一个有挑战性的待探索的领域。氢转移偶联反应具有原子经济性高、条件温和等优点。近年来，Beller、Milstein、Kempe、Kirchner和刘强等在借氢烷基化领域报道了一系列重要的研究进展。此外，Bruneau等利用氢转移策略实现了环胺的β-C(sp3)–H烷基化（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10340; Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 8876）。李朝军教授团队报道了酚的还原胺化反应，实现了酚类物质向胺的高值化转化（Chem. Sci., 2015, 6, 4174; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14487; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3752）。通过制备的钴纳米催化剂，张珉课题组在氢转移条件下实现了醛类物质对喹啉衍生物的β-位烷基化（ACS Catal., 2017, 7, 4780）（图1a）。在此之后，Donohoe报道了一系列氮杂芳烃β-位的烷基化（Nat. Chem., 2019, 11, 242; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15697; Chem. Sci., 2020, 11, 8595）。尽管有了这些重要的研究进展，但在催化还原体系中，氮杂芳烃倾向于直接还原生成非官能化的环胺，故实现氮杂芳烃的还原去芳构化串联官能化是一项有待探索的课题。
华南理工大学张珉课题组一直致力于氢转移/脱氢介导的氮杂环构建与官能化研究。在前期工作的基础上（代表性例子：Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14232; ACS. Catal., 2017, 7, 4780; ACS. Catal., 2018, 8, 5869; ACS. Catal., 2020, 10, 5243; Nat. Commun., 2021, 12, 4206），作者设计了一种新型的氮杂芳烃催化还原串联功能化策略。如图1b所示，通过烷基溴化物对氮杂芳烃A'的初始预处理，催化物种[MH]对氮杂芳烃盐A进行第一次氢转移(1st HT)，随后烯丙基胺int经互变异构形成N-烷基烯胺int'，其β位能捕获亲电试剂醛生成β-烯基亚胺；随后，金属氢物种[MH]对烯基亚胺int-a进行第二次催化氢转移(2nd HT)，经1,4-共轭加成得到烯胺中间体int-b，int-b的β位捕获另一分子亲电试剂（E+）而生成中间体int-c；最后，亲核试剂(NuH)对int-c的α位加成生成产物C。
图1. 前期工作与氮杂芳烃的催化还原串联官能化构想
基于上述思想，作者发展了一种氮杂芳烃盐、酚、甲醛的多组分串联环化反应，以高非对映选择性(d.r. > 20 ：1)合成了一类结构新颖的稠环化合物（图1c）。该方法具有底物适用范围广、官能团兼容性好、化学和区域选择性高、反应条件简单等特点（图2）。此外，所发展的合成方法可方便地克级合成稠合产物；而且，相关产物的N-烷基和β位的羟甲基可在温和的条件下进行消除，这为此类化合物的进一步衍生化提供了丰富的可能性；该合成法亦可对芳香氮杂环、酚类生物药物活性分子进行快速结构修饰（图3）。
经控制实验和DFT计算等深入的机理研究，作者提出了可能的反应路径。如图4所示，首先溶剂甲醇或甲醇中的水在碱的作用下与甲醛加成得到半缩醛，在碱的作用下金属钌经阴离子交换和β-氢消除得到原性金属氢物种[HRuIIX]并放出甲酸甲酯或二氧化碳（GC检测）。金属氢物种[HRuIIX]对喹啉盐A1进行氢转移得到烯丙基胺int-1与其互变异构体烯胺int-1'，同时酚B1与甲醛加成并在碱和钌催化剂的作用下脱氢得到2-羟基-1-萘甲醛B1'和[HRuIIX]，随后int-1'对B1'进行亲核加成，int-2经脱水生成β-烯基亚胺int-3。紧接着，金属氢物种对int-3进行1,4-共轭氢转移得到烯胺int-4；int-4的β位捕获一份子甲醛生成羟甲基亚胺正离子int-5。最后在碱的作用下，int-5的酚羟基从羟甲基的反面对亚胺进行进攻，该模式因具有最小空间位阻而最为有利（见图4 int-5a vs int-5b），故反应得到顺式加成产物C1。值得一提的是，反应中生成的K2HPO4对int-5的酚羟基攫取质子的同时亦对四元环中间体的氧输送质子，故K2HPO4在反应中起到了“质子穿梭巴”的作用。
本研究报道了钌催化氮杂芳烃的还原串联官能化反应，高非对映选择性地构建了结构新颖的稠杂环类化合物。该研究为惰性芳香氮杂环作为合成子构建功能有机分子骨架展示了一新的案例，为进一步利用甲醛既做氢供体又做反应偶联试剂开发不饱和体系的还原官能化反应开辟了道路。相关研究成果发表在ACS Catalysis上。论文的第一作者为华南理工大学化学与化工学院博士生杨键，黔南民族师范学院的慈成刚教授完成了本研究的理论计算工作，华南理工大学的张珉教授和慈成刚教授为文章的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省科技厅的大力支持。
syn-Selective Construction of Fused Heterocycles by Catalytic Reductive Tandem Functionalization of N-Heteroarenes
Jian Yang, He Zhao, Zhenda Tan, Liang Cao, Huanfeng Jiang, Chenggang Ci,* Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang*
ACS. Catal., 2021, 11, 9271, DOI: 10.1021/acscatal.1c01328
https://www.x-mol.com/groups/minzhang_scut
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