自由基化学在有机合成领域具有广泛应用。其主要优势在于高活性、反应条件温和、官能团普遍兼容。但如何通过催化剂有效地控制自由基反应的化学选择性、区域选择性、立体选择性，尤其是对映选择性迄今为止仍未得到很好解决。美国波士顿学院（Boston College）的张小祥（X. Peter Zhang）教授课题组，多年来一直致力于发展和应用金属自由基催化（Metalloradical Catalysis; MRC）的不对称反应。他们成功设计并合成了一系列结构独特的手性酰胺卟啉钴催化剂，并且将其应用于多种重要的自由基反应中（包括不对称环丙烷化、氮杂环丙烷化，不对称碳氢键烷基化、氨化）。基于前期对分子间不对称自由基环丙烷化的系统研究（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 14718; J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12074; J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12796; J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8518; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1049; Chem, 2021, 7, 1588），最近该团队实现了杂芳基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化反应（图1）。如图1所示，原位产生的杂芳基重氮化合物（1’）在被手性卟啉钴催化剂活化后，生成对应的α-Co(III)-烷基自由基I。上述产生的烷基自由基随后对烯烃进行分子间的自由基加成反应，生成对应的γ-Co(III)-烷基自由基II，在分子内的自由基取代反应后，重新生成卟啉钴催化剂和具有光学活性的杂芳基环丙烷。
图1. 钴金属自由基催化杂芳基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化反应机理
首先，作者以苯乙烯2a作为模型底物，2-吡啶醛对甲苯磺酰腙1a作为重氮化合物前体考察了反应的可行性。其中，催化剂的设计和合成是提高不对称反应的活性和对映选择性的关键。为此作者合成了一系列新的催化剂并对其进行了考察（图2），结果表明卟啉钴环的手性酰胺部分和非手性芳环部分对反应的活性和选择性都有很大的影响。通过设计合成新型桥环闭合手性酰胺卟啉钴催化剂[Co(P6)]，目标产物3a的收率可达99%，对映选择性为99%。根据理论计算优化的立体模型可以推测，底物和催化剂之间多种弱非共价键协同作用（包括多重氢键、π-π堆叠作用等）是使得催化剂[Co(P6)]展现出高反应活性和立体选择性的主要原因。
图2. 钴卟啉催化的不对称自由基环丙烷化反应的配体效应
在确定反应的最佳条件后，作者对该反应的底物适用范围进行了探究（图3）。结果表明一系列烯烃都可以高效地参与反应得到对应的手性环丙烷产物（Entries 1–33，图3）。其中包括各种芳基、杂芳基烯烃，烷基烯烃,内烯烃以及雌酮衍生的烯烃。另外，作者还考察了以其他杂环芳香醛衍生的(2,4,6-三异丙基)苯磺酰腙作为重氮前体的不对称环丙烷化反应（Entries 34–46，图3）。结果表明该反应体系可以适用于噻吩、吲哚以及喹啉取代的重氮化合物，展现出很好的反应活性和对映选择性。
图3. 钴卟啉催化的杂芳基重氮化合物不对称自由基环丙烷化的底物范围
在该课题组之前的研究中（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1049; Chem, 2021, 7, 1588），以芳基醛衍生的苯磺酰腙作为重氮前体进行的环丙烷化反应，芳基的邻位必须引入甲氧基或者氟原子作为氢键受体才能取得高的对映选择性。本文中合成的新型催化剂[Co(P6)]，由于其与底物之间多种弱相互作用的存在，可以使其摆脱对于氢键作用的依赖。结果表明该新型手性酰胺卟啉钴催化剂[Co(P6)]可以适用于一系列普通芳基醛衍生的(2,4,6-三异丙基)苯磺酰腙重氮前体，其对苯乙烯的不对称环丙烷化，可以给出很高的产率和对映选择性（图4）。
图4. 钴卟啉催化的普通芳基重氮化合物不对称自由基环丙烷化的底物范围
最后，作者对反应机理进行了系统的理论和实验研究，结果如图5所示。首先DFT计算结果表明，该反应的决速步骤为金属自由基活化重氮化合物，对映选择性决定步骤为自由基加成，最后的自由基取代反应是一个快速的几乎没有能垒的过程（图5A）。另外，自由基捕获实验证实了α-Co(III)-烷基自由基的生成（图5B）。最后，作者通过E/Z构型的β-氘代苯乙烯的环丙烷化实验进一步说明该反应涉及分步进行的自由基机理（图5C）。
图5. 钴卟啉催化的分子间不对称自由环丙烷化的机理研究
该工作中，张小祥（X. Peter Zhang）课题组实现了杂芳基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化。该反应体系具有底物适用范围广、对映选择性高等一系列优点，为杂芳基取代的环丙烷的不对称合成提供了新的思路。该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，博士研究生王小旭为该文的第一作者，博士研究生柯婧、祝亿灵为该工作提供了理论计算支持，博士后Dr. Arghya Deb和本科生许依洁也做出重要贡献，张小祥（X. Peter Zhang）教授为该文的通讯作者。
Asymmetric Radical Process for General Synthesis of Chiral Heteroaryl Cyclopropanes
Xiaoxu Wang, Jing Ke, Yiling Zhu, Arghya Deb, Yijie Xu, and X. Peter Zhang*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c04655
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