DNA编码化合物库（DEL）技术是当前备受关注的小分子药物筛选技术。DEL构建反应需要在水相条件下完成，反应的化学兼容性差，导致化合物的骨架结构及建库反应类型多样性差，这成为制约DEL发展的主要瓶颈。2019年，Scripps研究所Baran及Dawson教授首次采用可逆吸附固载（RASS）策略，发展了一系列有机相条件下的DEL构建新反应。但DNA浓度极低造成的反应活性不足的问题仍然制约着DEL构建反应的发展。近日，中山大学药学院张学景副教授团队在Organic Letters 上发表论文，完成了一系列DNA编码吲哚砜及硒醚类结构衍生物的合成。如下图所示，该方法主要特点：1）采用RASS策略，通过脂水两亲的阴离子树脂将水溶性的DNA引入到有机相反应中，解决DNA在有机溶剂中不能稳定存在的问题和有机试剂在水相不溶的问题，完成水溶性DNA的有机相反应；2）采用光促进的EDA复合物自由基反应，解决低浓度下DNA编码化合物活性不足的问题，完成DNA编码化合物库的高活性自由基构建。
采用DNA编码吲哚类化合物为原料，首先研究了DNA编码吲哚砜类化合物的合成。研究结果表明，在可见光及碱性条件下，DNA编码碘代吲哚能与亚磺酸钠以中等到优秀的收率得到DNA编码吲哚砜类化合物，官能团兼容性好。随后，作者还探索了DNA编码硒醚类化合物的合成。研究表明，该类反应条件极为温和，仅需可见光的条件下，反应即可以中等到优秀的收率得到一系列DNA编码硒醚类化合物。富电子的吲哚比缺电子的吲哚具有更好的反应活性，部分收率高达99%。该策略的实施可以增加DNA的化学兼容性和反应活性，在DEL的合理化构建上具有极大的应用前景。
该研究成果近期发表在Org. Lett. 上，文章的第一作者是中山大学硕士研究生林碧真，张学景副教授为本论文通讯作者，上海药物所陆晓杰教授提供了技术指导。
Enhancing the Potential of Miniature-Scale DNA-Compatible Radical Reactions via an Electron Donor–Acceptor Complex and a Reversible Adsorption to Solid Support Strategy
Bizhen Lin, Weiwei Lu, Zhen-yu Chen, Yue Zhang, Yin-zhe Duan, Xiaojie Lu, Ming Yan, and Xue-jing Zhang*
Org. Lett., 2021, 23, 19, 7381–7385, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02562
https://www.x-mol.com/university/faculty/22659
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