中(大)环骨架分子的催化不对称合成一直是有机合成化学研究的难点和前沿，而恰恰这类结构是众多药物及其中间体的核心结构单元，其中具有[3.3.1]结构的氮杂八元桥环是吲哚生物碱家族中一类重要核心骨架，研究表明该类骨架衍生物具有抗癌、抗抑郁和镇静等作用（图1a）。这类化合物早期是从稀有天然植物和海洋生物中提取，但这远远不能满足现实需求。目前人工合成手性[3.3.1]氮杂八元桥环化合物主要依赖于从手性起始原料通过全/半合成策略或者借助手性辅基经过多步反应得到（图1b），该方法具有反应步骤长、条件苛刻和原子经济性差等缺点。催化不对称合成[3.3.1]型类天然产物骨架的方法至今未见报道，这主要归结于[3.3.1]氮杂八元桥环分子结构独特且刚性、而且具有多个立体中心，经过简单的起始原料一步（一锅）构建该类手性结构具有重大挑战。
四川大学王天利课题组一直致力于多功能型手性肽-季鏻盐催化的不对称合成化学研究，开发了一系列新型高效的手性肽-季鏻盐催化剂，并成功用于若干富有挑战的有机反应中（例如Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7425-7430; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 14921-14930; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 19860-19870等）。针对上述科学问题并结合课题组前期在构建手性[3.2.1]氮杂七元桥环的研究基础 (Sci. China Chem., 2020, 63, 1091-1099），最近该课题组首次利用双功能季鏻盐催化剂和路易斯酸接力催化策略，以季鏻盐催化串联环化反应得到七元桥环中间体，随后路易斯酸促进该中间体原位开环/扩环，高效高立体选择性的构建了具有多个手性中心的[3.3.1]型氮杂八元桥环骨架（图1c）。该工作近期以发表在Nature Communications。
图1. 手性[3.3.1]氮杂八元桥环及其合成。图片来源：Nat. Commun.
图2. 底物普适性一。图片来源：Nat. Commun.
在优化反应条件之后，作者对底物的普适性进行考察。结果表明：该反应对一系列具有不同电性和取代基的吲哚烯烃都具有很好的普适性，以优秀的产率和立体选择性得到目标产物（图2）。同时，作者发现不同电性的取代基和保护基取代的环状亚胺叶立德也能很好的兼容该反应条件，都能以较好的收率和立体选择性得到相应的目标分子（图3）。值得一提的是，该反应能很好的进行药物分子的后修饰（图4）。
图3. 底物普适性二。图片来源：Nat. Commun.
图4. 代表性药物分子的后修饰。图片来源：Nat. Commun.
随后，为了理解路易斯酸介导的开环/扩环反应历程和不对称诱导的本质等核心科学问题，作者和南方科技大学余沛源教授合作对该反应机理进行了深入研究（图5）。结果表明：氮杂八元桥环产物的能量比七元桥环中间体的能量低5 kcal/mol，反应更趋向于生成热力学更稳定的氮杂八元桥环；结合实验手段阐述了立体选择性控制发生在手性季鏻盐催化的第一步环加成过程，路易斯酸介导的开环/扩环是底物诱导的转化过程且手性保持；季鏻盐催化剂的氢键和离子对双重活化作用在手性诱导中起到关键作用。
图5. 反应的可能机理。图片来源：Nat. Commun.
作者发展了双功能手性季鏻盐/路易斯酸接力催化新策略，首次实现了结构复杂的类天然产物骨架[3.3.1]氮杂八元桥环的催化不对称合成。该反应表现出优秀的催化活性、立体选择性以及底物普适性。作者通过深入的机理研究，揭示了该反应的反应历程和手性诱导的根源等核心科学问题。
Asymmetric synthesis of N-bridged [3.3.1] ring systems by phosphonium salt/Lewis acid relay catalysis
Jian-Ping Tan, Kehan, Boming Shen, Cheng Zhuang, Zanjiao Liu, Kai Xiao, Peiyuan Yu，Bing Yi , Xiaoyu Ren & Tianli Wang
Nat. Commun., 2022, 12, 357, DOI: 10.1038/s41467-022-28001-8
https://www.x-mol.com/university/faculty/62196
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