手性DMAP是一类经典的酰基转移催化剂，以吡啶氮为亲核位点，吡啶环C4位均连接二烷基氨基以增强其亲核性。当将手性DMAP变为DMAP-N-O后，其亲核性是增强还是减弱呢？C4位的二烷基氨基还是必不可少的吗？能否换成其他基团，从而增加催化剂结构的多样性？
河南师范大学郭海明课题组在2019年设计合成了一类手性3-取代DMAP-N-O酰基转移催化剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2839）；2020年发展了2-取代DMAP-N-O催化剂，降低了C2位取代基对催化活性的不利影响，使C2位能够有效利用（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 19226; ACS Catal., 2021, 11, 8183）。基于该研究结果，近日，郭海明课题组与成都中医药大学的田寅特聘研究员（理论计算）合作，为了突破DMAP-N-O中C4位必须是二烷基氨基的思维局限，他们提出：从手性DMAP到DMAP-N-O，其亲核性增强，C4位的二烷基氨基不是必不可少，可替换为容易引入的芳基，从而发展了手性4-芳基吡啶N-O（ArPNO）作为新型手性酰基转移催化剂，并将该催化剂用于具有挑战性的四氮唑、醛和酸酐三组分的动态动力学拆分反应中，合成了系列2,5-二取代四氮唑半缩醛胺产物（图1）。
在催化剂设计理念中，基于《有机化学》教材中苯的亲电取代的知识，对于σ-苯基正离子中间体，酰基是钝化基，而酰氧基是活化基（图2a）。DMAP酰化后，形成N-酰基吡啶正离子中间体，由于酰基是钝化基，从而需要C4位二烷基氨基的强活化作用来稳定该正离子中间体（图2b）。当DMAP-N-O酰化后，形成了O-酰基吡啶正离子中间体，而酰氧基是活化基，其能与C4位的二烷基氨基共同稳定吡啶正离子，从而使DMAP-N-O的亲核性比DMAP强；同时也意味着C4位的二烷基氨基并不是必不可少的，可以替换为其他的弱给电子基，从而与酰氧基一起稳定吡啶正离子中间体（图2c）。理论计算也支持这一设想，对于相同的取代基，4-取代吡啶N-O中氧上的负电荷比4-取代吡啶中氮上的负电荷更多，说明前者亲核能力更强。对比发现4-苯基吡啶-N-O中氧原子（Q = −0.555）的负电荷高于DMAP中氮原子的负电荷（Q = −0.493）（图2d）。因此，他们设计了手性4-芳基吡啶氮氧作为新型酰基转移催化剂（图2e）。
手性ArPNO催化剂的合成路线如图3所示：基于4-氯吡啶N-O，通过一步偶联反应，即可得到目标催化剂。
实验发现，在5-苯基四氮唑、乙醛和特戊酸酐的反应中，4-芳基吡啶N-O C4f的催化效果（92% ee）显著高于手性DMAP C1a（18 % ee)、DMAP-N-O C3a (35% ee) 和 C3b (61% ee)，以及手性 4-芳基-吡啶 C5f (16% ee)。
该研究通过实验及详细的理论计算，深入阐述了反应机理。基于催化剂C4f主功能部位吡啶-N-O和辅助功能部位氨基N-H，首先采用象限法分析可知催化剂C4f的活性区域为第Ⅱ象限，如图5左上部分所示。采用量子化学方法对反应路径进行分析计算可知该反应为两步过程，第二步即是该反应的速度决定步骤，也是对映体决定步骤。
图5. C4f催化反应路径的量子化学计算。图片来源：ACS. Catal.
接下来作者对该反应的对映体决定步骤进行了细致的计算分析。如图6i所示，手性催化剂C4f有可能从底物特戊酸酐3a的Re面和Si面发起进攻，由于两个进攻方向产生接触面化学环境的微小差异，导致Re面进攻过渡态自由能均低于对应的Si面进攻过渡态自由能。当催化剂C4f从Re面进攻时，其中一种过渡态构象（conformer-1/f1）为底物四氮唑环与催化剂吡啶环形成π-π共轭作用，即(Re,R,f1)-TS2和(Re,S,f1)-TS2如图6a和6b所示，并且(Re,R,f1)-TS2的自由能低于(Re,S,f1)-TS2，说明这种构象有利于R构型产物生成。另一种过渡态构象（conformer-2/f2）为底物四氮唑环旋转一定角度与催化剂吡啶环不能形成π-π共轭作用，即(Re,R,f2)-TS2和(Re,S,f2)-TS2如图6c和6d所示，并且(Re,R,f2)-TS2的自由能高于(Re,S,f2)-TS2，说明这种过渡态构象有利于S构型产物生成。但是，π-π共轭过渡态构象(Re,R,f1)-TS2和(Re,S,f1)-TS2的自由能均低于无π-π共轭过渡态构象(Re,R,f2)-TS2和(Re,S,f2)-TS2，这说明有π-π共轭的情况为优势构象。以上理论分析表明，手性催化剂的优势进攻方向为底物特戊酸酐的Re面，优势过渡态构象为底物四氮唑环与催化剂吡啶环形成π-π共轭，并且该反应的优势产物为R构型。此外，该研究还说明：对于某些特殊的体系，如果不充分考虑手性催化剂相对于底物的进攻方向与构象关系会导致计算结果的定性错误。
图6. 立体控制机制的量子化学计算。图片来源：ACS. Catal.
如图4所示，实验发现采用催化剂C5f时，该反应产率和ee值都远低于催化剂C4f，说明以吡啶-N-O的氧作为亲核位点的立体控制能力远强于吡啶-N的氮亲核位点。为解释这个现象，作者对C5f的催化反应路径进行了计算分析（图7）。研究发现，由于吡啶-N的氮原子亲核能力比吡啶-N-O的氧原子亲核能力弱，导致第一步反应中催化剂吡啶氮原子进攻特戊酸酐的过程比较难发生，因此第二步取代反应更加容易发生，所以导致该反应的决速步骤调整到第一步反应。但是，该反应的对映体决定步骤为第二步反应，因此导致采用手性催化剂C5f时，反应的产率和ee值均不高。
图7. C5f催化反应路径的量子化学计算。图片来源：ACS. Catal.
该工作将为利用吡啶C4位及手性4-取代吡啶-N-O催化剂的发展打开新的大门，并带来新的发展机遇。
这一成果近期发表在ACS Catalysis上，文章第一作者是河南师范大学的谢明胜副教授，实验部分主要由河南师范大学硕士研究生单梦完成，理论计算部分主要由成都中医药大学的田寅特聘研究员完成，郭海明教授、谢明胜副教授和田寅特聘研究员为本文共同通讯作者。
Chiral 4-Aryl-pyridine-N-oxide Nucleophilic Catalysts: Design, Synthesis, and Application in Acylative Dynamic Kinetic Resolution
Ming-Sheng Xie*, Meng Shan, Ning Li, Yang-Guang Chen, Xiao-Bing Wang, Xuan Cheng, Yin Tian*, Xiao-Xia Wu, Yun Deng, Gui-Rong Qu, and Hai-Ming Guo*
ACS Catal., 2022, 12, 877-891, DOI: 10.1021/acscatal.1c04923
https://www.x-mol.com/university/faculty/20138
http://www.htu.cn/hxxy/_t251/2011/0105/c3516a46609/page.htm
点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊
X-MOL资讯