近年来，电化学合成领域发展十分迅速，为有机合成化学提供了一条新路径。在电化学合成反应中，反应物可以通过单电子转移过程（Single Electron Transfer, SET）直接从电极上得到一个电子（阴极还原过程）或失去一个电子（阳极氧化过程）。“自由基中间体”在大部分电化学合成反应中都扮演着重要的角色。因此，如何在电化学体系中检测及研究自由基中间体的化学性质成为了一个重要课题。由于自由基中间体一般都具有较高的活性及较低的浓度，直接的检测、研究成为了挑战。在以往的报道中，科学家们一般选择使用循环伏安法（Cyclic Voltammetry, CV）或自由基捕获实验间接的进行研究。尽管这些方法为自由基化学的发展做出了卓越的贡献，但仍然存在着一定的局限性。比如：CV测试中并不能给出中间体的结构信息；很难选到合适的捕获剂去“抓到”每一种性质各异的自由基中间体。因此发展一种原位的自由基检测手段十分重要。
武汉大学雷爱文课题组始终致力于利用原位手段检测均相反应体系中的高活性物种，并深入地探索有机化学反应机理。此前，已经利用大科学装置——同步辐射、原位红外、原位拉曼、核磁等手段对均相反应中的过渡金属催化机制进行了系统性地研究。本文中，作者通过原位电子顺磁共振波谱（in situ EPR）实现了对电化学体系中氮自由基中间体的检测、研究。
该装置中最为关键的“扁平池”部分可以通过商业购买获得，因此本文中的测试方法很容易被拓展到其他电化学研究中。为了模仿真实的反应条件，测试中使用碳丝作为阳极，铂丝作为阴极，通过橡胶塞密封，通过抽排将体系置换为氮气氛围。使用恒电位仪作为电源，可以在电解的条件下直接进行EPR测试。
首先作者选取了磺酰胺到相应氮自由基的阳极氧化过程作为模型反应。对比取样EPR测试，该测试方法的优势在于：（1）可以提供一个惰性气体氛围。该氮自由基对氧气敏感，使用取样法测试难免接触空气造成自由基淬灭。（2）氮自由基为贫电子自由基，取样EPR测试中常用的捕获试剂，如：5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）难以将其捕获。
通过原位测试作者发现，通电后会有一个明显的自由基信号产生，且强度逐渐增加，随后达到平衡。在断电后，自由基信号强度会快速衰减（图3b）。通过对信号进行拟合，可以发现该自由基为磺酰胺氮自由基（图3c）。测试中发现，只有在六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂时才可以获得明显的自由基信号。为对这一现象做出解释，作者与武汉大学戚孝天教授团队展开合作，通过理论计算（图3e）结合核磁及CV测试（图3d），证明了六氟异丙醇与氮自由基间存在着较强的氢键作用因而使其稳定。
接着，作者研究了电流及添加剂对自由基产生的影响，发现：提高电流可以加速自由基的生成，在电流为4 毫安时达到峰值（图4a）。加入无机碱碳酸铯有利于自由基的产生（图4b）。随后，作者将环己烷加入体系，可以观察到自由基信号明显的减弱（图4c）。通过捕获实验，可以检测到环己基自由基被DMPO捕获的产物（图4d）。证明了氮自由基与未活化烷烃之间的氢原子转移过程（Hydrogen Atom Transfer, HAT）。这也为磺酰胺可以作为电化学氧化还原媒介（Mediator）活化C(sp3)-H化合物提供了证据。
将机理实验得到了信息进行汇总，简单改变磺酰胺的结构就可以以95%的产率得到目标产物，实现未活化环己烷的芳基化反应。不加入Mediator或不通电反应均不会发生，使用其他溶剂同样不能检测到产物，这与机理实验相互呼应（图5）。底物拓展表明，对于有取代基的环己烷，反应更容易发生在取代基的间位（图6，4ja-4pa）。作者认为这是数学选择性与空间位阻共同控制的。对于不同类型的贫电子芳烃，该策略都可以兼容。值得一体的是，由于烷烃用量可以控制在3个当量，在面临多个反应位点时，可以很好的控制反应只发生单取代（图6，4ao-4at）。
综上所述，通过原位EPR装置结合理论计算、CV、核磁等手段，本文实现了原位电化学条件下对氮自由基性质及结构的研究。并将这些性质成功地运用到方法学中，实现了C(sp3)-H的芳基化反应。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，该论文第一作者为武汉大学高等研究院博士研究生刘弈畅，武汉大学雷爱文教授与戚孝天教授为本文共同通讯作者。
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Time-Resolved EPR Revealed the Formation, Structure, and Reactivity of N-Centered Radicals in an Electrochemical C(sp3)–H Arylation Reaction
Yichang Liu, Biyin Shi, Zhao Liu, Renfei Gao, Cunlong Huang, Hesham Alhumade, Shengchun Wang, Xiaotian Qi*, and Aiwen Lei*
J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c09341
雷爱文，武汉大学化学与分子科学学院、高等研究院教授。团队多年来一直致力于“氧化偶联”反应的探索以及相关机理研究。迄今在Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Nat. Commun.等影响因子大于10 的杂志上发表研究论文130 余篇，总计在各学术刊物上发表论文430 余篇，总被引用28600 余次，H 因子为92。于2016 至2021 年连续6 年入选全球高被引科学家，2012 年获湖北省自然科学一等奖，2015 年入选英国皇家化学会会士，获教育部2017 年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）一等奖，2019 年获得Yoshida 奖。
https://www.x-mol.com/university/faculty/13557
http://aiwenlei.whu.edu.cn/lawsys/
戚孝天，武汉大学化学与分子科学学院教授、课题组长(PI)、博导。先后在重庆大学获得学士和博士学位（导师：蓝宇教授），2017年9月加入美国匹兹堡大学刘鹏教授(Peng Liu@University of Pittsburgh)课题组从事博士后研究。2021年初加入武汉大学化学院开展独立工作，主要研究方向为理论与计算有机化学，目前课题组的研究兴趣集中在自由基化学理论研究。
Email: qi7xiaotian@whu.edu.cn
https://www.x-mol.com/groups/qi
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