自由基反应是传统有机化学领域里构筑化学键的重要方法之一，以其高活性、反映条件温和性、官能团兼容性著称。但是如何通过催化剂控制自由基反应的化学选择性、区域选择性、立体选择性，尤其是在对映异构体的选择性控制上，仍就是自由基反应所面临的难点。为了解决这一长久以来困扰自由基化学领域充分发展的难题，波士顿学院（Boston College）的张小祥教授（Prof. X. Peter Zhang）团队提出金属自由基催化（Metalloradical Catalysis, MRC）作为新的概念，并在此基础上花费多年时间设计出一套结构独特的手性催化剂——手性酰胺卟啉钴，其用来有效进行各类金属自由基不对称催化。基于前期对分子间不对称自由基环丙烷化的系统研究（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14718; J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12074; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12796; J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8518; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1049; Chem 2021, 7, 1588; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11121），最近该团队实现了炔基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化反应（图1）。如图1所示，原位产生的炔基重氮化合物（1'）在被手性卟啉钴催化剂活化后，生成对应的α-Co(III)-炔丙基自由基I。上述产生的烷基自由基随后对烯烃2进行分子间的自由基加成反应，生成对应的γ-Co(III)-烷基自由基II，在分子内的自由基取代反应后，重新生成卟啉钴催化剂和具有光学活性的炔基环丙烷3。
图1. 钴金属自由基催化炔基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化反应机理
首先，基于催化剂的设计和合成是提高不对称反应的活性和对映选择性的关键，作者以苯乙烯2a作为模型底物，3-苯基-2-丙炔苯磺酰腙1a作为重氮化合物前体考察了反应的可行性。为此作者合成了一系列新的催化剂并对其进行了考察（图2），结果表明卟啉钴环的手性酰胺部分和非手性芳环部分对反应的活性和选择性都有很大的影响。通过手性酰胺卟啉钴催化剂[Co(P6)]的催化反应，目标产物3a的收率可达90%，对映选择性为96%。
图2. 钴卟啉催化的炔基重氮化合物不对称自由基环丙烷化反应的配体效应
在确定反应的最佳条件后，作者对该反应的底物适用范围进行了探究（图3）。首先，作者考察了以其他炔基醛衍生的(2,4,6-三异丙基)苯磺酰腙作为重氮前体的不对称环丙烷化反应（Entries 1–10，图3），结果表明该反应体系可以适用于一系列芳基以及烷基和硅基取代的重氮化合物，展现出很好的反应活性和对映选择性。作者继而将一系列烯烃应用于此类催化反应中，结果表明包括各类芳基、杂芳基以及烷基取代的烯烃都可以高效地参与反应得到对应的手性环丙烷产物（Entries 11–31，图3）。
图3. 钴卟啉催化的炔基重氮化合物不对称自由基环丙烷化的底物范围
作者之后又对反应机理进行了系统的理论和实验研究，结果如图4所示。首先DFT计算结果表明，该反应的决速步骤为金属自由基活化重氮化合物，对映选择性决定步骤为自由基加成，最后的自由基取代反应是一个快速的几乎没有能垒的过程（图5A）。根据理论计算优化的立体模型可以推测，底物和催化剂之间多种弱非共价键协同作用（包括多重氢键、π-π堆叠作用等）是使得催化剂[Co(P6)]展现出高反应活性和立体选择性的主要原因。其中对中间体C的自旋密度的计算结果显示此中间体有两个共振式，分别为自旋位于α位上的α-Co(III)-炔丙基自由基C以及自旋位于γ位上的γ-Co(III)-丙二烯基自由基C’。为了更进一步了解由中间体C共振效应而产生的分别位于α位和γ位上的自由基，作者进行了电子顺磁共振（EPR）实验和自由基捕获实验从而证实了α-Co(III)-丙炔基自由基和γ-Co(III)-丙二烯基自由基的生成（图5B–C）。
图4. 钴卟啉催化的分子间不对称自由环丙烷化的机理研究
最后，作者对得到的炔基环丙烷进行了一系列转化。通过应用林德拉催化剂，实现了对炔基的还原以得到具有光学活性的顺式烯基取代的环丙烷（图5A）。通过正丁基锂及不同的卤代物作为亲电试剂，得到了手性三取代的环丙烷（图5B–D）。分别用原位产生的叠氮自由基和三硫自由基加成至炔基得到三氮唑取代的环丙烷以及开环产物四氢噻吩（图5E–F）。
该工作中，张小祥（X. Peter Zhang）课题组实现了炔基重氮化合物的不对称自由基环丙烷化。该反应体系具有底物适用范围广、对映选择性高等一系列优点，为炔基取代的环丙烷的不对称合成提供了新的思路。该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，博士研究生柯婧为该文的第一作者，博士研究生李宛真、王小旭和博士王涌、温馨也做出重要贡献，张小祥（X. Peter Zhang）教授为该文的通讯作者。
Metalloradical Activation of In Situ-Generated α-Alkynyldiazomethanes for Asymmetric Radical Cyclopropanation of Alkenes
Jing Ke, Wan-Chen Cindy Lee, Xiaoxu Wang, Yong Wang, Xin Wen, and X. Peter Zhang*
J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 2368–2378, DOI: 10.1021/jacs.1c13154
https://www.x-mol.com/groups/zhang_xiaoxiang
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