在药物化学领域，在已知药物上增加一个甲基常常可以大幅提高药物的效力。例如Genetech发现的瞬时受体电位锚蛋白第一类受体（TRAP1）的拮抗剂，在磺胺的α位上引入一个甲基可以将拮抗剂效力提升12倍；又比如Merck发现在食欲素受体1（OX1R）的拮抗剂的酰胺的α位上引入一个甲基,可以将拮抗剂效力提高505倍，这就是“神奇的甲基效应”。
虽然甲基化在药物学研究和发现中有十分重要的作用，但将胺衍生物的α-sp3碳氢键甲基化的方法十分有限。美国普林斯顿大学的MacMillan组、伊利诺伊大学香槟分校的White组和威斯康辛大学麦迪逊的Stahl组先后利用光化学、金属催化、小分子催化及其组和化学，实现了氨基甲酸酯、酰胺、磺胺的α-甲基化。
以上方法都在分子的后期甲基化上做出了重要的贡献，但是适用于复杂药物分子中的sp3碳氢键甲基化方法仍然很少。最近康奈尔大学的Song Lin团队，受到庄野氧化反应（Shono Oxidation）的启发，利用电化学方法实现了一系列复杂胺衍生物的α-sp3碳氢键甲基化。该团队先通过电化学氧化在胺衍生物的α位引入一个-OR基团生成N,O缩醛，然后在路易斯酸的作用下用甲基锌试剂将该缩醛转化为α-甲基胺。
图3. 电化学与化学合成结合实现胺衍生物α-甲基化
常规的庄野氧化使用甲醇作为溶剂，通过循环伏安法和计算可知，甲醇的氧化电位与部分酰胺、磺胺氧化电位相近，因此在以胺为底物的庄野氧化反应中将甲醇作为溶剂会产生较多的副反应。基于对这一机理的认识，作者将目光投向了同样具有足够亲核性但是更难被氧化的溶剂，诸如三氟乙醇（TFE）和六氟异丙醇（HFIP）。基于N,O缩醛产物的稳定性，作者最终选定三氟乙醇作为反应溶剂。
图4. 循环伏安法测定的氧化电位以及计算得到的热力势
作者首先对于不同底物在甲醇和三氟乙醇中氧化的产率进行了比较。结果显示对于氧化电位较高的底物，例如缺电子的磺胺，以三氟乙醇作为溶剂的产率和法拉第效率都要优于甲醇溶剂。
电化学步骤的产物N,O缩醛是一种多功能性的中间体，可与多种亲核试剂反应。由于甲基化反应的重要性，作者将重点放在了N,O缩醛的甲基化反应。在考察了多种不同类型的有机金属化合物后，作者发现用有机锌试剂作为甲基化的原料可以得到比较优秀的产率。因此总体的反应思路为通过电化学反应氧化得到N,O缩醛，而后利用在三氟化硼-乙醚络合物的作用下将缩醛转化为甲基化产物。
图6. 改进的庄野氧化及甲基化反应的五元环底物普适性考察
作者随后对底物的普适性进行了考察。反应对于磺胺、氨基甲酸酯、酰胺等胺衍生物都具有很好的适用性。对于含有噻吩、酯类、卤化物、环丙烷等基团的底物也有能实现较好的产率。通过该方法作者实现了多种具有生物活性的分子或其衍生物的甲基化反应。
图7. 改进的庄野氧化及甲基化反应的六元环或七元环底物普适性考察
很多具有生物活性的分子上都有胺基或含氮杂环，并且这类碱性氮通常比磺胺等基团更易氧化。为了解决这个问题，作者在体系中引入质子酸，以便在反应过程中保护碱性氮。在测试了一系列质子酸后，作者最终选定了三氟乙酸。
图8. 针对含有碱性氮分子的电化学氧化步骤改进与优化
而后，作者测试了更多含有碱性氮的底物。反应对于普拉西坦和TRAP1的拮抗剂等药物都有较好的适用性，电化学产物N,O缩醛也可用于胺衍生物的其他烷基化或芳基化反应。反应在大当量条件下依然具有可观的产率和可操作性，为其在药物研发领域和工业化应用提供了可能。
图9. 改进的庄野氧化及甲基化反应的含碱性氮的底物普适性考察
庄野氧化的反应机理通常被认为是电化学-化学-电化学-化学（ECEC）。由于作者发现该反应适用于含有环丙烷基团的底物，与ECEC机理并不符合。因此作者通过计算，提出了质子耦合电子转移（PCET）机理。
Song Lin教授及其团队巧妙地利用改进的庄野氧化反应，与有机锌试剂的化学反应相结合，实现了复杂胺类衍化物的后期甲基化反应。这一研究极大推广了电化学在药物研发领域的应用范围，具有很广阔的应用前景。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Exploring Electrochemical C(sp3)–H Oxidation for the Late-Stage Methylation of Complex Molecules
Luiz F. T. Novaes, Justin S. K. Ho, Kaining Mao, Kaida Liu, Mayank Tanwar, Matthew Neurock*, Elisia Villemure, Jack A. Terrett*, and Song Lin*
J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c09412
导师介绍
Song Lin
https://www.x-mol.com/university/faculty/48471
点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊
