传统的酰胺键由于氮原子与羰基之间强烈的p-π共轭作用呈现平面结构，且较难断裂。但是扭曲型酰胺（twisted amides）的出现使得酰胺作为偶联片段通过高选择性碳-氮键活化参与偶联反应成为可能，现已应用于有机合成化学、药物化学、高分子化学等多个领域。但是该反应对溶剂仍然较为依赖，溶剂的使用不仅增加反应成本，而且也存在着巨大的环境污染风险和安全隐患。调查研究显示，仅在制药工业中溶剂就占到非水相废弃物的85%。近年来，球磨技术在固态机械合成化学方面取得了重大进展。机械合成化学具有可精确控制能量输入，避免使用有机溶剂，反应处理操作简单，反应时间短等优点。IUPAC已将机械化学定义为“将改变我们的世界”的十大新兴技术之一。
最近，陕西科技大学张金课题组与美国罗格斯大学Michal Szostak教授合作，利用机械化学的方法实现了无溶剂条件下酰胺键经由选择性碳-氮键断裂的Suzuki–Miyaura偶联反应。该方法可在空气中进行反应，不需要外部加热，反应时间短，避免了有机溶剂的使用，从而最大限度地减少浪费和对环境的影响。可用于医药中间体的合成、复杂药物的后期修饰与机械化学条件下的串联偶联反应。
在最优条件下，作者考察了底物的适用范围，发现不同取代基的N-苯甲酰戊二酰亚胺和芳基硼酸都具有较好的普适性，以高收率得到一系列有价值的二芳基酮类化合物。为了进一步探究各种官能团的耐受能力，作者使用含有杂环、乙烯基、吲哚基、甲酰基、氰基和苯乙烯基硼酸与酰胺进行交叉反应，均取得较好的效果。
为了研究反应的适用性和产物的用途，作者以克级实验合成了不对称取代的含氟芳基酮，这是光致变色材料合成中的重要中间体，传统的合成方法存在反应条件苛刻、反应时间长、使用潜在有毒试剂等缺点。相比之下，本方法克服了以上缺点，并且收获了86%的克级产率。随后，作者以非布索坦（抗痛风）、丙磺舒（抗高尿酸血症）合成了具有药用价值的酮类化合物。此外，作者采用了机械化学串联合成法经碳氮键-碳氯键断裂合成了17b-HSD2抑制剂（治疗骨质疏松症）。基于以上研究结果，表明了该方法在药物合成化学研究中具有极大的应用潜力。
为了验证反应的机理，作者进行了竞争实验。通过不同取代的分子间竞争实验表明，缺电子酰胺的反应性明显更高，而富电子硼酸更具反应性，此结果分别与N-C(O)键氧化加成到钯和金属转移作为反应中的相关步骤一致。随后，作者还利用了XRD分析来监测反应过程中物质的转化情况。有趣的是，作者使用手动锤击的方式代替球磨仪提供的冲击力，仍能以56%的转化率获得目标产物。这种低成本、简便易行的机械化学方式可为全世界范围内的实验室提供一种实现机械能-化学能转化的新思路。
综上所述，作者首次报道了机械力促进下经碳-氮键活化的Suzuki–Miyaura交叉偶联方法。该方法在无外部加热的无溶剂条件下进行，反应时间短，对碳-氮键的活化表现出极高的化学选择性，并且该反应具有广泛的官能团耐受性，可应用于医药中间体的合成，复杂药物分子的后期功能化以及机械化学条件下的串联偶联反应。这项研究的提出为无溶剂法促进酰胺键断裂提供了新思路。
上述研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.，研究工作实验部分由课题组的硕士研究生张沛完成。该项工作得到了国家自然科学基金面上项目22179075、22178205与美国国家自然科学基金CHE-1650766的支持。
Mechanochemical Solvent-Free Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Amides via Highly Chemoselective N–C Cleavage
Jin Zhang*, Pei Zhang, Lei Shao, Ruihong Wang, Yangmin Ma, Michal Szostak*
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202114146
张金，博士，陕西科技大学化学与化工学院副教授。2007年毕业于西北大学应用化学专业，获理学学士学位。2012年获西北大学有机化学专业博士学位，师从史真教授、李剑利教授。同年就职于陕西科技大学化学与化工学院。2013年至2016年，在陕西科技大学从事博士后研究，合作导师为马养民教授。2018年至2019年，赴美国罗格斯大学-纽瓦克分校访问研究，合作导师为Michal Szostak教授。主要研究方向为有机合成新反应和新方法、羰基化反应、惰性化学键活化，目前已在Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Comm.、J. Org. Chem.等期刊发表研究论文30余篇，授权国家发明专利8项。
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